Dans un article publié par le New England Journal of Medicine (NEJM) le 30 octobre 2019, des médecins américains détaillent les circonstances dans lesquelles une transplantation de microbiote fécal a entraîné une infection sévère par une bactérie multirésistante chez deux patients participant à un essai clinique. L’un d’eux en est mort.



La transplantation de microbiote fécal (TMF) consiste en l’introduction de selles d’un donneur sain dans le tube digestif d’un patient receveur afin de rééquilibrer sa flore intestinale altérée. La transplantation peut se faire par différentes voies d’administration : via une sonde passant par le nez et aboutissant dans la partie initiale de l’intestin grêle, par lavement, ou encore par la prise orale de gélules. Cette procédure est très efficace contre une infection rebelle ou récidivante à Clostridium difficile. Cette bactérie provoque une colite dont la fréquence et la mortalité ont augmenté au cours des vingt dernières années. Chez l’adulte, elle est responsable de 20 % à 25 % des diarrhées associées à une antibiothérapie entraînant la destruction du microbiote intestinal.

Nombreuses cibles potentielles



La liste des pathologies possiblement associées à un déséquilibre du microbiote intestinal ne cesse de s’allonger, faisant de la transplantation fécale une thérapeutique d’intérêt. On compte ainsi plus de 300 études évaluant la transplantation de microbiote fécal (TMF) dans des pathologies intestinales mais également neuropsychiatriques, métaboliques, voire oncologiques.



Les patients décrits dans l’article du NEJM par des spécialistes du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School participaient à deux essais cliniques différents. Ces deux patients ont développé une infection sévère dans laquelle une bactérie multirésistante a été détectée dans le sang (bactériémie). Le germe pathogène en question est la bactérie Escherichia coli productrice de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), enzymes responsables de la résistance à certains antibiotiques. Les deux patients fragiles et/ou immunodéprimés ont reçu le microbiote fécal d’un même donneur. Celui-ci, en bonne santé et immunocompétent, hébergeait cette bactérie résistante sans présenter de symptômes.



Pathologie hépatique

Le « patient 1 » est un homme de 69 ans souffrant d’une cirrhose du foie associée à une hépatite C. Celui-ci est enrôlé dans un essai clinique consistant en l’administration de gélules de microbiote fécal (TMF) afin de traiter une encéphalopathie hépatique réfractaire. Caractérisée par une détérioration de la fonction cérébrale, cette pathologie est due à l’accumulation dans le sang de substances toxiques normalement éliminées par le foie et qui atteignent le cerveau.

Entre mars et avril 2019, ce patient prend à cinq reprises 15 gélules TMF pendant trois semaines. Il est également traité pour son encéphalopathie hépatique à titre préventif par antibiotique (rifaximine) avant, pendant et après la transplantation de microbiote fécal. Tout se passe bien jusqu’à ce que le patient tousse et présente une fièvre à 38,9 °C.

Au vu des résultats de la radiographie pulmonaire, le patient reçoit un antibiotique pour soigner une éventuelle pneumonie. Deux jours après le début du traitement, l’état clinique du patient continue à se dégrader, du coup il consulte à l’hôpital. On retrouve alors des bactéries dans les prélèvements sanguins. Une association de deux antibiotiques est finalement prescrite à ce patient qui est hospitalisé.

La mise en culture des échantillons de sang met finalement en évidence la bactérie E. coli productrice de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE). Une nouvelle antibiothérapie, adaptée à ce germe, est prescrite pour une durée de 14 jours. L’état clinique du patient s’améliore et se stabilise. Les examens de selles effectués lors du suivi ne retrouvent plus de bactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE). Le patient est guéri de son infection.

Eviter l’attaque de l’organisme par le greffon

Le « patient 2 », âgé de 73 ans et souffrant d’un type particulier de leucémie (syndrome myélodysplasique), a eu moins de chance. Sa transplantation de microbiote intestinal a été réalisée dans le but d’éviter la possible survenue d’une complication liée au traitement de sa maladie de sang, en l’occurence une greffe de cellules souches hématopoïétiques prélevées à partir de la moelle osseuse d’un donneur en bonne santé. Il reçoit également un traitement préventif contre ce que les spécialistes appellent une « réaction du greffon contre l’hôte ». Cette complication se produit lorsque les cellules de la moelle osseuse du donneur attaquent les cellules du receveur. C’est là qu’intervient la transplantation de microbiote fécal. Il a en effet été montré que celle-ci peut jouer un rôle bénéfique en réduisant la probabilité de développer une réaction du greffon contre l’hôte.

Ce patient sexagénaire reçoit donc par voie orale des gélules TMF 3 et 4 jours avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques puis quelques temps après. Enfin, un traitement préventif par antibiotique (cefpodoxime) est débuté. En effet, la chimiothérapie qui précède la greffe de cellules souches hématopoïétiques affaiblit considérablement les défenses immunitaires du patient, l’exposant à un risque infectieux.

Cinq jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (soit 8 jours après la dernière prise de gélules de microbiote fécal), le patient présente une fièvre à 39,7 °C avec frissons et altération de la conscience. Il est transféré en soins intensifs. Les cultures des échantillons sanguins révèlent alors la présence de bactéries. Son traitement antibiotique est modifié. Mais cela ne suffit pas. Le lendemain, le patient décède d’une infection sévère. Les résultats confirment la présence de bactéries résistantes (E. coli productrices de bêta-lactamases à spectre étendu).

Enquête résolue

La survenue de ces deux sévères complications infectieuses faisant suite à une transplantation de microbiote fécal incite les médecins responsables de ces essais cliniques à mener l’enquête. Les gélules de microbiote intestinal administrées aux deux patients avaient été fabriquées en novembre 2018. Comme le relatent les auteurs, il s’avère que « le patient 1 et le patient 2 ont reçu des capsules TMF issu d’un même lot provenant d’un donneur unique ». Chez ces patients, l’infection a donc été causée par un germe transmis par la transplantation de microbiote fécal.



Les chercheurs ont analysé le génome des bactéries E. coli productrices de BSLE isolées dans le sang des deux patients et les selles du donneur. Les résultats montrent qu’il s’agit d’une même souche, ce qui atteste de la transmission de ce germe du donneur aux receveurs via la transplantation de microbiote fécal.



Par ailleurs, cette même souche a été retrouvée dans des prélèvements de selles provenant de plus de 20 autres patients (ne présentant pas de symptômes) qui avaient également reçu des gélules TMF de ce même donneur. Il apparaît donc que les patients 1 et 2 sont seuls à avoir développé une pathologie infectieuse liée à la transplantation du microbiote fécal à partir de ce donneur. De fait, les selles de cette personne n’auraient pas dû être utilisées pour une transplantation fécale si des bactéries E. coli multi-résistantes avaient été recherchées.

Vers une meilleure sélection des donneurs

Il importe de préciser que ces deux patients présentaient du fait de leur pathologie respective des facteurs de risque infectieux, les exposant à un passage de bactéries intestinales dans la circulation sanguine. Par ailleurs, tous deux avaient reçu des antibiotiques par voie orale peu de temps avant la transplantation de microbiote fécal, ce qui a pu entraîner la sélection et la persistance des souches d’E. coli résistantes provenant du donneur.

Ces complications infectieuses ont été rapidement portées à la connaissance des autorités sanitaires américaines. Les essais cliniques en question ont alors été interrompus.

Depuis janvier 2019, la Food and Drug Administration (FDA) a formulé des recommandations exigeant que les selles des donneurs fassent l’objet d’un dépistage de micro-organismes multirésistants, notamment de E. coli productrices de BSLE. En juin 2019, la FDA a émis une alerte sur son site internet, demandant aux investigateurs cliniciens conduisant des études sous son égide de réaliser désormais des examens de dépistage supplémentaires.



« Une évaluation constante des bénéfices/risques de la transplantation de microbiote fécal est nécessaire, de même que des efforts continus en matière de sélection des donneurs, afin de limiter la transmission de micro-organismes pouvant entraîner des complications infectieuses », concluent les auteurs.

L’amélioration du dépistage des agents infectieux chez les donneurs est d’autant plus nécessaire qu’« au moins 10.000 transplantations de microbiote fécal sont actuellement réalisées chaque année aux Etats-Unis, et peut-être même beaucoup plus », souligne Martin Blaser (directeur de l’American Microbiome Institute) dans un éditorial accompagnant l’article publié dans le NEJM.

Après l’annonce par la FDA du décès d’un patient par transmission d’une bactérie productrice de bêta-lactamases à spectre élargi (BLSE), le Groupe Français de Transplantation Fécale (GFTF) a tenu à indiquer qu’« en France, depuis 2014, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament ainsi que la conférence de consensus européenne sur la TMF en pratique clinique recommandent la recherche de portage digestif de bactéries multi-résistantes chez tous les donneurs de microbiote fécal ». Selon ces experts, le décès intervenu aux Etats-Unis « ne remet pas en cause la sécurité du traitement par transplantation de microbiote fécal pratiqué dans tous les centres en France, que ce soit pour la recherche ou les soins courants ».

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

Pour en savoir plus :

DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M, Mansour MK, Sater MRA, Huntley MH, Turbett S, Chung RT, Chen YB, Hohmann EL. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. N Engl J Med. 2019 Oct 30. doi: 10.1056/NEJMoa1910437

Blaser MJ. Fecal Microbiota Transplantation for Dysbiosis – Predictable Risks. N Engl J Med. 2019 Oct 30. doi: 10.1056/NEJMe1913807

Dougé A, Bay JO, Ravinet A, Scanzi J. Microbiote intestinal et allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Bull Cancer. 2019 Sep 30. pii: S0007-4551(19)30330-3. doi: 10.1016/j.bulcan.2019.08.014

Solari PR, Fairchild PG, Noa LJ, Wallace MR. Tempered enthusiasm for fecal transplant. Clin Infect Dis. 2014 Jul 15;59(2):319. doi: 10.1093/cid/ciu278

Quera R, Espinoza R, Estay C, Rivera DJ. Bacteremia as an adverse event of fecal microbiota transplantation in a patient with Crohn’s disease and recurrent Clostridium difficile infection. Crohns Colitis. 2014 Mar;8(3):252-3. doi: 10.1016/j.crohns.2013.10.002

Sur le web :

Important Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Reactions Due to Transmission of Multi-Drug Resistant Organisms (CDC)

Fecal Microbiota Transplantation (FMT) in Recipients After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) (ClinicalTrials)

Mosca A. La transplantation de microbiote fécal. La revue des microbiotes. Mars 2019:13:4-12.

Gilbert B, Schrenzel J. Transplantation de microbiote fécal : état actuel et perspectives. Rev Med Suisse 2019;15:976-83.