Rotterdamse genetici zeggen te weten wat veroudering is: hapering in het herstel van DNA-schade. Aanvankelijk werd die theorie in het vakgebied van veroudering met argwaan ontvangen. Een groot congres in de Maasstad markeert het kerend tij.

Het artikel prijkt als een trofee op zijn prikbord, maar Jan Hoeijmakers weet nog steeds niet of hij er boos om moet worden of zich er triomfantelijk over kan voelen. Zelden is een wetenschapper zo te kijk gezet als de Rotterdamse geneticus destijds in Aging Cell. De hoofdredacteur van het immer deftige vakblad vond de Rotterdamse theorie over veroudering zo onzinnig dat hij zijn commentaar begon met een soort kinderversje. Vrij vertaald: “Knipperdeknip, doctor Jan Hoeijmakers zat in een dip..”

“Wat is dit, dacht ik toen”, zegt de nu 68-jarige hoogleraar moleculaire genetica. “Dit was ongehoord in de wetenschap. Ik was van mijn stuk, vond het gênant. Maar nu ben ik er ook wel trots op. Het is inmiddels vijftien jaar geleden, maar onze theorie staat als een huis. De resultaten zijn zelfs spectaculair te noemen. Ik mag dan officieel met emeritaat zijn, maar ik ga nog even door. Ik ben nog nooit zo enthousiast geweest over ons onderzoek.”

Dat dit geen grootspraak is, blijkt wel uit het feit dat Hoeijmakers met zijn groep van het Erasmus Medisch Centrum gastheer is voor een grote conferentie over veroudering, die komende week in de Rotterdamse Doelen wordt gehouden. En die onder auspiciën staat van vakblad Nature. “Het absolute toptijdschrift in de wetenschap heeft ons uitgekozen voor deze conferentie. Dat zie ik als een duidelijk bewijs van erkenning.”

In de geneeskunde hoorde veroudering altijd bij het leven. Veel experimenteel onderzoek werd er niet naar gedaan, zeker niet bij de mens. “Theorieën waren er des te meer. Meer zelfs dan er onderzoekers waren, werd soms gekscherend opgemerkt. Volgens de één was veroudering iets wat gewoon gebeurde, een ander dacht dat het voorgeprogrammeerd was. Men zocht de oorzaak in hormonen, in zuurstofradicalen, in eiwitten die samenklonteren of in de telomeren, de uiteinden van de chromosomen.”

Jan Hoeijmakers

Het was al sinds 1930 bekend dat hamsters die op een hongerdieet waren gezet langer leefden. Maar niemand wist waarom. In de jaren negentig kwam daar verandering in. Als wormpjes op een hongerdieet werden gezet, leefden ze vijf keer zo lang. Er werden ook mutante wormpjes ontdekt die door hun mutatie langer leefden. Er waren blijkbaar genen die de levensduur bepaalden. Over de mens zei dat niet veel; de wormen gingen in een soort slaapstand. Hoeijmakers: “Zo’n pauzeknop hebben wij niet”.

Maar het bleef niet bij wormen en hamsters. Een paar jaar geleden bleken zelfs resus-apen gezonder oud te worden als ze een straf dieet volgden. “Hun lichamen gingen kennelijk over in een soort overlevingsstand, maar wat er precies gebeurde, bleef onduidelijk.”

Bizarre ziektes

In diezelfde jaren negentig hield de groep van Hoeijmakers zich bezig met een heel ander onderzoeksthema: zeer zeldzame ziektes bij kinderen. “Veroudering is het dominante probleem uit de gezondheidszorg. Kanker, botontkalking, alzheimer, hart- en vaatziekten, het zijn allemaal chronische aandoeningen waar veel mensen mee te maken krijgen en waarbij ouderdom een belangrijke oorzaak is. Maar ons onderzoek was juist niet gericht op veel voorkomende ziektes bij ouderen. Wij onderzochten ziektes die bij een op de miljoen kinderen voorkomen en het gevolg zijn van een aangeboren defect in hun DNA-reparatie. Bizarre en ernstige ziektes, de kinderen worden vaak maar een paar jaar oud.”

Hoeijmakers klapt zijn laptop open en laat foto’s zien van kinderen die door dit lot zijn getroffen. Een meisje met broos haar, dat in één nacht kon uitvallen. Een jongetje, overgevoelig voor zonlicht, wiens gezicht onder de huidtumoren zat. Een ander jongetje dat zich fysiek noch neurologisch ontwikkelde en dat, toen het op tienjarige leeftijd overleed, sterk was vermagerd, klein was gebleven, niet kon praten of lopen en vrijwel doof en blind was geworden.

“Je zou denken: Laat die arme kinderen toch. Wat is de relevantie van hun ziekte als die zo zeldzaam is? Juist daarom is het relevant, zei ik dan. Juist het feit dat één enkel foutje in één gen zulke gevolgen kan hebben, toont aan dat het een heel belangrijk gen is.”

Hij houdt even in en zegt dan met stemverheffing: “Deze kinderen gaan ons veel leren over veroudering en de daarbij horende ziektes. Er is wereldwijd al 26 miljard dollar in alzheimeronderzoek gestoken. Tevergeefs, zou ik zeggen. Het heeft immers nog niets opgeleverd. Deze kinderen gaan veel meer voor alzheimer betekenen.”

Hij klapt zijn laptop weer dicht. “Dat ga ik u uitleggen.”

Wat volgt is een minicollege genetica. Over het DNA als boek van het leven. Over de ruim 20.000 genen op dat DNA die de recepten bevatten voor alle eiwitten die het werk doen in de cellen. Over de gevaren die loeren. “Elke dag wordt in elke lichaamscel tot wel honderdduizend keer een beschadiging aangebracht in het DNA. Door UV-licht, door sigarettenrook of röntgenstraling. En ook door zuurstofradicalen of zelfs water. Al die beschadigingen moeten worden gerepareerd. Een beschadigde cel kan immers uitgroeien tot een tumor.”

Hij wordt lyrisch als hij vertelt over het ingenieuze systeem dat de natuur heeft ontwikkeld om beschadigingen in het DNA te herstellen. Sommige eiwitten zijn daar voortdurend naar op zoek. “Ze proberen telkens als het ware of ze een vingertje tussen de twee DNA-strengen kunnen steken. Zo ja, dan duidt dat op een beschadiging. Ze blijven hangen, waarna andere eiwitten de boel openritsen. Weer andere controleren of er echt een beschadiging zit. Vervolgens wordt het slechte stuk eruit geknipt en vervangen. Bij zo’n reparatie zijn wel dertig verschillende eiwitten betrokken.”

Zo zijn er diverse herstelploegen. Voor schade die het DNA-molecuul vervormt, voor een breuk in de keten, voor een bouwsteen die uit het DNA is weggevallen. Bij kinderen met die zeldzame ziektes zit er in zo’n herstelsysteem één foutje. “Als bijvoorbeeld het eiwit dat de opengeritste keten open moet houden zijn werk maar half doet, slaagt de reparatie vaak niet. De vraag was: waar zit bij een bepaalde ziekte het foutje en wat gaat er dan mis?”

De afgelopen decennia heeft de Rotterdamse groep gespeurd naar deze DNA-foutjes. Ze heeft daar volgens Hoeijmakers wereldwijd een voortrekkersrol in gespeeld. “De meeste reparatiegenen en de mutaties bij patiëntjes zijn door ons ontdekt. Maar we konden bij die kinderen natuurlijk niet goed onderzoeken wat er mis ging.”

De volgende uitdaging was daarom om muizen te kweken met precies zo’n genetisch foutje. Dat lukte met de mutatie die het eerdergenoemde meisje broze haren bezorgde. “Er werden muisjes geboren, maar die leken de eerste twee weken gezond. Toen ze drie weken oud waren, begonnen ze toch te kalen en werden ze schichtig voor licht. Net als het meisje. De muis was dus een goed model. De vraag was alleen: wat ging er bij dat meisje nog meer mis waardoor ze maar tweeënhalf jaar oud werd?”

Het antwoord liet niet lang op zich wachten. “Het bruine muisje werd grijs! Het verouderde heel snel. Niet alleen waren zijn haren grijs geworden, het kreeg ook vroeg last van botontkalking. Zijn organen waren verouderd, vooral het zenuwstelsel. Na anderhalf jaar had het ook al een bochel. Het was een eyeopener. De artsen hadden aan die kinderen zelf nooit ontdekt dat ze verouderden. Ze overlijden vaak voortijdig aan complicaties. Hun ziekte is zo zeldzaam dat niemand een compleet beeld had. Maar die ziekte is dus geen ontwikkelingsstoornis, het is een versnelde veroudering die hun ontwikkeling verstoort.”

De veroudering uitte zich niet in alle organen. Dat gebeurde pas toen de onderzoekers hun muizen gingen kruisen en ze varianten kregen met meer dan één foutje in hun DNA-reparatie. “Normaal wordt een muis twee tot tweeënhalf jaar oud. Dat muisje van net werd maar anderhalf jaar. Dít muisje krijgt dezelfde kenmerken – een bochel, haaruitval – al na drie tot vijf weken. Als je gelooft dat het muisje van net snel verouderde, moet je aannemen dat dit muisje supersnel verouderde.”

Lawine

Deze conclusie leverde hem een ‘lawine van kritiek’ op, plus het hekeldicht in het vakblad. “Drie tot vijf weken oud? Dat kon geen veroudering zijn! Dat muisje was ziek, zei men. Achteraf was dat ook weer niet zo gek. De auteur van dat hekeldicht was de godfather van het verouderingsonderzoek. Wij kwamen uit de hoek van de DNA-reparatie. Wat wisten wij nu van veroudering?”

Toch is het niet vreemd om het verband met veroudering te leggen. Normaal worden bijna alle beschadigingen in het DNA hersteld. Maar als de beschadigingen en foutjes zich opstapelen en het reparatiesysteem zelf begint te haperen en dat herstel niet meer altijd lukt, heeft een cel een aantal opties. Die kan het foutje laten passeren, maar dan loopt ze het risico dat er een tumor uit ontstaat. De cel kan ook besluiten dood te gaan of zich in een slaapstand te zetten, maar ook dat is op termijn schadelijk. “Daar zit een grens aan. Als te veel cellen worden uitgeschakeld en ook niet worden vervangen, zal het orgaan steeds slechter functioneren. Dan wordt de hartspier zwakker, het bot brozer. Dat noemen we veroudering.”

In de loop der jaren slaagden de Rotterdammers erin tal van snel verouderende muizen te creëren. Muizen die over de hele linie snel ouder werden, maar ook exemplaren die alleen in specifieke organen ouderdomskwalen kregen. De dieren gaven de onderzoekers niet alleen inzicht in het verouderingsproces, ze zijn volgens Hoeijmakers ook uitstekende modellen voor bestudering van ziektes. “Neem alzheimer. De meeste wetenschappers zoeken de oorzaak in de eiwitophopingen in de hersenen. Dat is volgens mij een verkeerd spoor. De ophoping is de laatste stap in een lang proces. Want wat is de belangrijkste risicofactor voor alzheimer? Juist, je leeftijd! Onze muisjes zullen ons veel meer leren over deze vreselijke ziekte. Wij begrijpen nu bijvoorbeeld waarom die eiwitten zich ophopen als de reparatie tekortschiet. Ik kan er nog niet veel over vertellen, ons onderzoek loopt nog, maar de eerste resultaten zijn spectaculair.”

Hij begrijpt nu ook waarom die kinderen waarmee het begon in groei achterbleven. Met hun schamele reparatiesystemen moeten hun lichamen alle zeilen bijzetten om de beschadigingen te herstellen. “Daar gaat alle energie in zitten, ten koste van de groei.”

Maar wacht eens, dat mechanisme kende hij ergens van. “Bij dieetrestrictie gebeurt hetzelfde. In tijden van hongersnood probeert het lichaam te overleven door alle energie op de verdediging te zetten. Dat hadden we bij de wormen en resusapen gezien. Wat zou er met onze snel verouderende muisjes gebeuren als we ze op dieet zetten?”

Die gedachte ging tegen de intuïtie in. Die kinderen kregen juist vaak extra voeding. Ze hadden het immers moeilijk. Ze groeiden slecht, vermagerden, kwakkelden in alle opzichten met hun gezondheid. “Die ga je het niet nog zwaarder maken met een dieet. Maar de muisjes hadden er baat bij. Ze werden actiever, fitter, gezonder. En ze leefden veel langer. Tot wel drie keer zo lang!”

Daar ligt volgens hem de sleutel voor het gezond ouder worden. Dieetrestrictie. “Minder eten. We hoeven misschien niet te gaan hongeren. En wellicht vinden we geneesmiddelen die hetzelfde effect bereiken. Maar ik ben ervan overtuigd dat we met een gezonde leefwijze of een andere samenstelling van ons dieet ziektes als alzheimer kunnen uitstellen. Vijf jaar uitstel is genoeg. Dan heb je de ziekte al een heel eind uitgebannen.”

Lees ook :

Onderzoek naar alzheimer zit op slot

Dementie is de enige van de tien dodelijkste aandoeningen waarvoor nog geen enkele hoop op genezing bestaat. Er is zelfs geen middel dat de ziekte vertraagt.

Controleer wat vaker je eigen oliepeil

Tientallen jaren gezond leven kan de mens winnen. Als hij het boekje van zijn motoronderhoud maar zelf bijhoudt.