数年前、最も権威ある科学誌の1つである「サイエンス」に、睡眠研究に携わる人々をうならせた1つの論文が掲載された。それが今回のテーマである「睡眠中の脳内清掃システム」である。米国ロチェスター大学メディカルセンターの研究チームは、神経細胞へダメージを与えず3次元撮影や液体の流れが観察できる最新の顕微鏡（2光子励起顕微鏡）を用いて、それまで知られていなかった脳内の老廃物を流し出す一種の排水システムを明らかにしたのだ。

この論文は神経科学に大きなインパクトを与えたが、いまだ他の研究施設から追試が出ておらず真偽は確定していない。またマウスを使った研究であり、人での検証はこれからである。けれども、最近になってさまざまな状況証拠がそろい、「本当らしい」となってきたので紹介しよう。

（イラスト：三島由美子）

ある試算によれば私たちの体は37兆個もの細胞から構成されている。細胞内では日々、変性したタンパク質などさまざまな老廃物が生じ、細胞外に排出している。また、細胞自体が毎日数千億個も死滅して老廃物と化す。

本年度のノーベル生理学・医学賞を受賞した大隅良典博士の研究テーマであるオートファジーも、細胞内に生じた異常なタンパク質を分解して、その一部を再利用するシステムである。

アルツハイマー病はアミロイドβと呼ばれるタンパク質の異常な蓄積が原因の1つであるが、神経細胞内からアミロイドβを排出する際にもオートファジーは深く関わっていることが明らかになっている。最近ではアルツハイマー病以外にも、オートファジーの機能異常がパーキンソン病など幾つもの神経変性疾患の発症に関わっているのではないかと疑われている。

オートファジーの次はリンパ系

細胞外に老廃物を排出しても、そのまま近くに放置していてはマズイ。ゴミを集積し、焼却炉へと運ぶ必要がある。体内には細胞外に排出された老廃物を運搬し焼却するシステムがあり、その主なルートがリンパ系システムである。

細胞と細胞の間（細胞間隙）は血管から漏出した体液（血漿（けっしょう）成分）で満たされている。細胞から排出された老廃物を含む体液はリンパ液となって全身に張り巡らされたリンパ管に入り、徐々に太いリンパ管へと合流し、最終的には血管に流し出される。その間、リンパ液や中継地であるリンパ節に存在するマクロファージなどの白血球によって老廃物は取り込まれ（貪食され）、細胞内の酵素などで処理される。

ちなみに、臓器にできたがん細胞もリンパ流に入り込みやすい。中にはリンパ球の攻撃をしのいで生き残り、遠くまで流されることがある。つまりがん細胞が遠隔転移する際の通路となる。そのためがん手術の際には、念のために病巣近隣のリンパを除去（郭清）することが多い。

このように体の老廃物を排せつ・処理するリンパ系システムは全身に張り巡らされているが、不思議なことに脳内ではリンパ系システムが見つかっていなかった。脳神経細胞からも日々多量の老廃物が排出されているにもかかわらず、どのようにして脳内から老廃物を除去しているのかナゾのままだったのだ。

冒頭で紹介したロチェスター大学の研究者たちは、脳内のリンパ系システム（グリンパティックシステム、glymphatic systemと命名された）の詳細な構造と機能を世界で初めて明らかにしたのだが、とりわけ睡眠研究者の耳目を引いたのは、このグリンパティックシステムが睡眠中に非常に活発に働く点である。

睡眠中に細胞が縮んで隙間を作り、老廃物を流し出す

脳内の細胞には大きく分けて神経細胞とそれ以外の細胞（グリア細胞）の2種類がある。グリア細胞は神経細胞の栄養補給や脳のバリア機構などさまざまな役割を担っている。脳は神経細胞とその隙間を埋めるグリア細胞、血管などでみっちりと埋め尽くされている。細胞間の隙間が狭いため体液（脳脊髄液）の流れも緩慢で、老廃物を押し流すには不十分と考えられていた。ところが驚くべきことに、睡眠中にグリア細胞が縮むことで神経細胞の周囲に「大きな隙間」を作り出していることが分かった。

グリア細胞は神経細胞の間を埋めるだけではなく、ある種の突起を延ばして脳内の動脈の周囲を包み込み、血管の外側に狭い隙間を作る。脳脊髄液はこの隙間を伝って脳の細部に入り込み、神経細胞の周囲にリンパ液として滲み出す。先に書いたように睡眠中に神経細胞の周囲の空間が拡がる結果、神経細胞を洗い流すリンパ流は大幅に増加し、昼間よりも効率よく老廃物を回収できるようになる。老廃物を含んだリンパ液は今度は静脈に沿って脳外へと運び出される。

どのようなメカニズムで睡眠中にグリア細胞が縮むのか、人でも同様なグリンパティックシステムが働いているのかなど解明されていない点も多いが、傍証は次々と見つかっている。例えば、さまざまな免疫細胞がグリンパティックシステムを利用して脳内を活発に移動している様子も明らかにされた。また、つい先日開催された欧州睡眠学会では、核磁気共鳴画像法（MRI）を用いて研究によって、人の脳内でも部位によっては脳脊髄液量（すなわち隙間の大きさ）が大きく日内変動していることが確認できたと報告された。

人にもグリンパティックシステムによる排水システムがあると考えれば理解しやすい臨床データが幾つもある。認知機能障害のない（認知症をまだ発症していない）中高年を対象にしたある調査では、睡眠の質が低いほどアミロイドの脳内蓄積が多いことが明らかになっている。アミロイドの蓄積が疑われる人の割合は、睡眠効率（就床時間のうち実際に眠っている時間の割合）が89％以上のグループでは10％ほどであったのに対して、75％未満のグループでは40％以上に達していた。睡眠効率が低いグループでは将来的にアルツハイマー病の発症リスクが高いといえる結果である。

ただし、長く眠ればいいわけではない

これまで、一般住民を対象にした疫学調査で、さまざまな睡眠問題（短時間睡眠、睡眠不足、不眠、睡眠の質の低下など）がアルツハイマー病の発症リスクを高めることが報告されていたが、そのメカニズムは不明であった。グリンパティックシステムの存在と睡眠との関わりが明らかにされ、ナゾの一端が明らかになったと考える研究者は多い。

ただし、長く寝ればその分だけ老廃物が効率よく排出されるかは疑問である。長時間睡眠もまた認知症のリスクを高めるという調査データもあるからだ。また、個人ごとに適正な睡眠時間も異なるだろう。いくら長くても中途覚醒が多いと排水が中断して効率的に老廃物を排出できないかもしれない。グリンパティックを活発にさせるのは深い睡眠だろうか、それとも体内時計によって活発になる時刻が決められているのだろうか。疑問は尽きないが、今後の研究でいずれ回答が得られるに違いない。

人は1日の3分の1から4分の1を寝て過ごさなくてはならない。その理由についてはエネルギー消費量の節約だとか、記憶の整理と固定、免疫調整などさまざまな仮説が挙げられている。今回取り上げた「睡眠中の脳内清掃作業」も今後の教科書には間違いなく記載されるだろう。

三島和夫（みしま・かずお）

1963年、秋田県生まれ。医学博士。国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所精神生理研究部部長。日本睡眠学会理事、日本時間生物学会理事、日本生物学的精神医学会評議員、JAXAの宇宙医学研究シナリオワーキンググループ委員なども務めている。『8時間睡眠のウソ。日本人の眠り、8つの新常識』（川端裕人氏と共著、日経BP社）、『睡眠薬の適正使用・休薬ガイドライン』（編著、じほう）などの著書がある。

（日経ナショナル ジオグラフィック社）

［Webナショジオ 2016年10月27日付の記事を再構成］

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