RICERCANDO ALL’ESTERO – Quante volte, mangiando un gelato o delle patatine fritte, è capitato di non riuscire a fermarsi perché la tentazione dell’ “ancora uno” era troppo forte? Come ci ha raccontato Giuseppe Gangarossa in una precedente puntata di Ricercando all’estero, la colpa di questa irresistibile attrazione è il sistema di ricompensa cerebrale, un meccanismo che si attiva in risposta a uno stimolo positivo e ci porta a ripetere un’azione particolarmente piacevole. A livello cellulare, la spinta motivazionale è indotta dalla concentrazione di dopamina in alcune aree del cervello, tra cui il corpo striato. Quando il sistema di ricompensa viene deregolato, il piacere di mangiare una cosa buona diventa dipendenza.

Enrica Montalban lavora sui meccanismi neuronali e molecolari alla base delle dipendenze: le droghe di abuso, il gioco d’azzardo e il cibo altamente appetibile (cioè molto buono, zuccheroso e ricco in calorie) sono in grado di provocare dei cambiamenti strutturali nello striato che abbassano la risposta dopaminergica e facilitano l’emergere di comportamenti compulsivi. In particolare, all’Institut du Fer à Moulin di Parigi, Montalban si occupa di plasticità sinaptica, espressione genica e cambiamenti trascrizionali in condizioni di apprendimento operante e dopo stimolazione del sistema di ricompensa con la cocaina.

In cosa consiste l’apprendimento operante?

È un sistema che si basa sul fatto che ogni comportamento che viene premiato tende a ripetersi con maggiore frequenza. Nella mia ricerca viene usato per vedere gli effetti della ricompensa alimentare sul cervello e per misurare quanto siamo disposti a lavorare per ottenere una cosa che ci piace. Dal punto di vista pratico si basa sulle vecchie scatole di Skinner, un sistema con due buchi in cui il topo può mettere il naso e, se il buco è attivo, riceve una ricompensa. In un periodo di condizionamento operante di 15 giorni, all’inizio il topo riceve la ricompensa se mette il naso nel buco 1 volta, poi se lo mette 5 volte di seguito, poi 10, 20, 30 e così via fino a 1000: per il topo è una cosa faticosissima.

Il test che abbiamo messo a punto consisteva in due tipi di scatole: in una i topi “lavorano” per un cibo standard, non gustoso, e nell’altra per un cibo considerato buonissimo al sapore di cioccolato. A ciascun gruppo di topi “lavoratori” corrisponde un gruppo di topi che non devono fare nessuna fatica e ricevono ricompense in modo casuale ogni volta che i loro vicini lavoratori mettono il naso nel buco attivo; la loro ricompensa non è legata all’apprendimento. I topi lavoratori si chiamano master, e possono essere standard o HP (highly palatable, ovvero altamente gustoso), mentre i topi non lavoratori si chiamano yoked.

Che tipo di analisi avete condotto?

Abbiamo visto che i topi master HP sono disposti a lavorare molto più dei topi master standard e ciò è accompagnato da una maggiore presenza di spine dendritiche nel corpo striato. Abbiamo anche confrontato la zona ventrale dello striato, chiamata nucleus accumbens e coinvolta nella ricompensa e motivazione, con quella dorsale, implicata nella formazione delle abitudini e nel controllo motorio. Dai risultati ottenuti emerge che le spine del nucleus accumbens aumentano sia nei master HP sia negli yoked HP se comparati con i topi standard; invece, nella parte dorsale, che è quella legata all’apprendimento, il numero di spine aumenta solo nei master HP, cioè quelli che per ottenere il cibo buono devono lavorare, perché il loro apprendimento è molto più stabile rispetto ai master standard.

Il passo successivo è stato associare i cambiamenti a lungo termine della plasticità neuronale a variazioni nella trascrizione del DNA nei neuroni del nucleus accumbens e dello striato dorsale.

Nello striato esistono due sottopopolazioni di neuroni, quelli che esprimono i recettori D1 per la dopamina e quelli che esprimono i recettori D2. La stimolazione con dopamina ha effetto opposto su questi due tipi di neuroni e il loro profilo trascrizionale è completamente diverso.

Abbiamo analizzato l’RNA, sia nel nucleus accumbens sia nello striato dorsale e in tutti e quattro i gruppi topi (master HP e standard, yoked HP e standard): i risultati mostrano che i cambiamenti nell’espressione genica avvengono soprattutto nei topi master, in particolar modo nello striato dorsale e principalmente in una delle due popolazioni di neuroni.

Esistono geni comuni tra la parte ventrale e dorsale dello striato?

C’è un gruppo di geni in comune ma il fatto sorprendente è che questi geni sono regolati in maniera opposta nelle due aree, tanto che pensiamo sia davvero un modo con cui il cervello regola i meccanismi di ricompensa nei neuroni. Tra i geni in comune abbiamo scelto la norbina e abbiamo creato dei topi knockout, ossia topi che da adulti non esprimono la proteina. Poiché la norbina è particolarmente coinvolta nella ricompensa da cibo gustoso, volevamo capire se in sua assenza il topo era ancora contento di lavorare per ottenere il pellet al sapore di cioccolato. Abbiamo effettuato i test di condizionamento operante e dai dati raccolti si è visto che i topi knockout master HP si comportano esattamente come i topi che lavorano per il cibo standard: è come se perdessero la preferenza per il cibo cioccolatoso, se perdessero la loro dipendenza.

Abbiamo pensato di fare un paradigma di obesità e abbiamo visto che topi senza norbina non diventano obesi. Il risultato è molto incoraggiante per la ricerca di un possibile target che regoli l’assunzione compulsiva di cibo buono.

La cocaina agisce allo stesso modo?

A livello di plasticità sinaptica, la cocaina è in grado di indurre gli stessi cambiamenti neuronali del cibo. Siamo perciò andati ad analizzare il trascrittoma dei neuroni D1 e D2 dopo i test di condizionamento operante e abbiamo visto che la cioccolata è una piccola cocaina. Questi risultati confermano fatto che l’obesità è una malattia multifattoriale che ha sì una parte genetica ma può essere considerata come una dipendenza-tipo, una perdita di controllo sull’assunzione di cibo.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

In realtà sto per cambiare istituto e progetto di ricerca, sempre nel settore alimentazione e cervello. Sarebbe comunque interessante individuare i geni in comune tra cocaina e cibo particolarmente appetibile e trovare quello che modula gli altri, come in uno stormo di uccelli: regolare questo gene potrebbe portare al controllo della dipendenza da cibo e cocaina.

Nome: Enrica Montalban

Età: 32 anni

Nata a: Roma

Vivo a: Parigi (Francia)

Dottorato: neurobiologia (Parigi)

Ricerca: Effetti a lungo termine dei meccanismi di ricompensa legati al cibo e alla cocaina sui neuroni dopaminergici del corpo striato

Istituto: Institut du Fer à Moulin (Parigi)

Interessi: letteratura, disegno, suonare il pianoforte, andare in piscina

Di Parigi mi piace: c’è ovunque molta arte, che è accessibile

Di Parigi non mi piace: il tempo perché piove spesso

Pensiero: Ma voi che siete uomini sotto il vento e le vele, non regalate terre promesse a chi non le mantiene. (Fabrizio de Andrè, Rimini)

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