Jean-Marc Naccache et Colas Tcherakian discutent la mise en place de l’étude française OUTCOV dans le traitement ambulatoire des patients Covid-19. L’essai randomisé a reçu les autorisations ANSM et CPP le 17 avril dernier et testera 4 bras (hydroxychloroquine, azithromycine, lopinavir/ritonavir, sans traitement).

TRANSCRIPTION

Colas Tcherakian — Bonjour, je suis le Dr Colas Tcherakian, pneumologue. Nous sommes sur Medscape et j’ai la chance d’avoir avec moi le Dr Jean-Marc Naccache, également pneumologue. Nous allons aujourd’hui discuter de la prise en charge de la Covid-19 en ambulatoire.

Pour refaire un point rapide, l’infection au Covid-19 est entrée en France il y a quelques semaines avec aujourd’hui [15 avril 2020] 15 000 morts, de façon assez rapide et concentrée. Devant l’amplitude de l’atteinte, cela a conduit à proposer un confinement dont on voit aujourd’hui les effets positifs, puisque nous voyons vraiment, au quotidien, baisser le nombre de patients Covid-19 qui rentrent à l’hôpital. C’est bien, parce que cela a permis de soulager le volume de patients pris en réanimation et en hospitalisation, sachant que nous avons dû générer trois fois plus de lits de réanimation que d’habitude pour pouvoir prendre en charge cette explosion de patients graves sur le plan respiratoire.

Aujourd’hui, profitant de cette accalmie, les discussions sont de mettre en place des stratégies qui éviteront de se retrouver à nouveau noyés lorsque l’on va relever le confinement. On considère que 5 % (à peut-être 20 % au grand maximum) de la population en France aurait rencontré le COVID-19, et on voit que ce petit pourcentage de patients a entraîné une saturation du système français. Donc est en train de réfléchir pour que cela ne recommence pas. L’idée est de traiter les patients non pas quand ils sont à l’hôpital, mais en amont, parce qu’aujourd’hui la stratégie hospitalière a vraiment été optimisée : il y a beaucoup de bras thérapeutiques qui sont en cours d’évaluation pour éviter que les patients hospitalisés passent en réanimation — c’est un élément fondamental. Il y a des résultats qui vont sortir sur l’utilisation en vraie vie de l’hydroxychloroquine, qui, vous le verrez, vont être finalement assez décevants. Il y a des éléments qui sont très intéressants sur la modulation de l’inflammation avec des biothérapies anti-inflammatoires, en particulier les anti-IL-6, pour lesquels il y a des données préliminaires très intéressantes qui vont sortir. Et, actuellement, plusieurs essais sur des antiviraux, sur des anti-IL-6 mais à plus large échelle, pour confirmer ces premiers résultats qui sont en place à l’hôpital. Mais, encore une fois, c’est probablement déjà trop tard. Et l’idée est de prendre les patients plus en amont.

Le Dr Jean-Marc Naccache (pneumologue, Hôpital Tenon, Paris) voudrait proposer une étude de prise en charge des patients ambulatoires avec l’idée d’éviter que l’infection ne s’éparpille et que l’on ait un passage à des formes plus graves, à l’hospitalisation, et à toute cette cascade de saturation du système.

Jean-Marc, peux-tu nous expliquer en quoi consiste cette étude OUTCOV ?

Jean-Marc Naccache — Oui. Effectivement, cette maladie a submergé les hôpitaux avec des formes très, très graves et on voit qu’il y a tout un arsenal de recherche thérapeutique qui s’est fait sur cette forme grave avec ce gros syndrome inflammatoire. L’idée est donc de prendre la maladie un peu en amont, avant qu’il y ait ce gros syndrome inflammatoire et avant que les malades soient graves. C’est un peu difficile à mettre en place parce qu’on a tous constaté, dans la littérature mais aussi dans notre pratique, que les patients arrivaient entre 7 et 10 jours après le début des symptômes. Il faut essayer de les prendre en charge avant, et faire des évaluations de traitement avant l’hospitalisation. Pour cela, il faut qu’on soit coordonné avec les médecins de ville, parce que ce sont eux qui les voient, mais aussi avec les urgentistes, parce qu’ils voient aussi des malades qui sont peu graves et qu’ils renvoient parfois à la maison.

Au départ, on faisait les diagnostics de Covid-19 uniquement chez les patients qui arrivaient aux urgences et qui étaient hospitalisés. Aujourd’hui, il y a eu au total 100 000 nouveaux patients Covid-19, dont 70 000 hospitalisés, soit 70 %. Donc la porte d’entrée était vraiment l’hôpital. Quand on regarde les choses dans la journée qui vient de se passer, les 24 dernières heures, il y a eu 5500 nouveaux cas et uniquement 2000 hospitalisés. Donc il y a de plus en plus de cas qu’on va diagnostiquer avant l’hospitalisation tout simplement parce qu’on développe les stratégies de diagnostic en ville. C’est vraiment la fenêtre de tir pour essayer d’évaluer les traitements précoces.

Je vais expliquer brièvement en quoi cela va consister : les médecins de ville vont prendre en charge ces malades, faire le diagnostic avec la fièvre, des signes respiratoires et un test positif. Certains médecins de ville ont déjà mis dans leur pratique le fait de faire un scanner quand les malades se présentent avec une suspicion de Covid, donc on sait aujourd’hui que c’est un bon critère diagnostique et on pourra l’utiliser pour entrer dans l’étude. Et à l’issue de cette démarche, le patient sera envoyé dans un centre d’inclusion — il y aura plusieurs centres en Île-de-France (on va commencer avec cinq centres).

Dans ces centres d’inclusion, on vérifiera les critères d’inclusion et les patients seront randomisés en quatre bras :

hydroxychloroquine, azithromycine lopinavir/ritonavir sans traitement

Il est important de rappeler qu’aujourd’hui la recommandation de prise en charge est vraiment une surveillance à domicile pour ces patients sans traitement médicamenteux hors traitement symptomatique. On est donc obligé, par conscience professionnelle, de faire cet essai avec un bras sans traitement pour vraiment prouver qu’un de ces médicaments peut être efficace et supérieur à l’absence de traitement.

Colas Tcherakian — Effectivement, je voulais rebondir sur cette notion. C’est un élément fondamental : je vous disais que l’hydroxychloroquine, en tout cas chez les patients hospitalisés et oxygénodépendants, n’arrivait pas à prévenir le passage en réanimation. Est-ce la mort de l’hydroxychloroquine ? La réponse est : pour l’instant, on n’a pas démontré que cela ne fonctionnait pas chez les patients précoces. Et c’est ce qui est préconisé. C’est vraiment la fenêtre de tir où le virus se développe qui pourrait être une fenêtre intéressante pour ce médicament, donc effectivement il ne faut pas l’enterrer. Mais, comme tu le dis toi-même ou comme le disait plutôt le professeur Raoult, est-ce que c’est vraiment éthique de faire aujourd’hui un bras placebo face à ces médicaments ?

Jean-Marc Naccache — Soit on a vraiment un médicament dit « magique » qui transforme tous les patients et alors on va le voir en très peu de temps, soit la différence est moins importante et, dans ces cas-là, il va falloir inclure une centaine, voir 200, 300 malades pour voir la différence. Et cela veut dire qu’il faut absolument faire cet essai avec un bras placebo pour prouver qu’il y a une petite différence.

On a, en pneumologie, 2 beaux exemples de recommandations d’experts qui se sont avérées être délétères pour le malade : dans la fibrose pulmonaire idiopathique avec des traitements qu’on mettait jusqu’en 2014 et qui étaient une recommandation d’experts internationale mais qui avaient un effet délétère. Et il y a aussi un exemple en cancérologie sur des malades qui avaient des ganglions proches de la tumeur où on disait qu’il fallait faire une radiothérapie et cela a été battu en brèche totalement par une méta-analyse. Donc il ne faut pas qu’on refasse les erreurs du passé. Aujourd’hui, il y a beaucoup de malades et ces malades nous permettent de faire rapidement une étude propre, dans les règles de l’art.

Colas Tcherakian — Merci. Je pense qu’effectivement c’est un message qui était important et je voulais t’entendre le dire : il n’y a pas de certitude, aujourd’hui, sur l’efficacité de ces médicaments. C’est des médicaments dont il faut démontrer le rapport bénéfice-risque comme positif dans le traitement de ces maladies et on ne peut pas se contenter — je suis d’accord avec toi — d’un consensus d’experts ou d’avis pour dire que c’est efficace. Le seul élément — et j’espère que ce ne sera pas un frein à l’inclusion — c’est qu’aujourd’hui, proposer un bras placebo à des gens qui écoutent la télé, la radio et qui entendent toute la journée dire que les médicaments sont efficaces, est-ce que tu n’as pas peur que ce sera un frein à l’inclusion ?

Jean-Marc Naccache — Il va falloir vraiment qu’on soit persuasif. On saura le faire, probablement, puisque, justement, comme tu le dis, il y a peut-être un signal négatif sur les malades hospitalisés sur l’intérêt de l’hydroxychloroquine, il y a aussi des risques cardiovasculaires, donc peut-être que ces éléments, ces nouveaux éléments qui vont arriver dans la semaine, vont nous permettre de persuader les patients pour leur dire, effectivement, « il faut faire cet essai. » Et, de toute façon, il y a deux choses très importantes à prendre en compte : ces malades seront suivis en télésurveillance très étroite avec des signaux d’alerte comme on le fait actuellement en Île-de-France avec le système COVIDOM, et deuxièmement, il y a un comité de surveillance de l’étude qui va se réunir tous les 15 jours pour voir s’il y a un gros déséquilibre contre un bras médicament et le bras placebo. C’est très important. Et on arrêtera si on voit qu’il y a un grand déséquilibre dans un sens ou dans l’autre.

Donc on espère mettre en place cet essai OUTCOV le plus rapidement possible, les démarches administratives sont en cours, nous avons répondu aux questions du CPP et de la NSM, qui ne sont pas simples. Cela demande beaucoup de rigueur pour mettre en place cet essai et beaucoup d’énergie. Mais on en a avec l’équipe de l’hôpital Saint-Joseph, actuellement.

Colas Tcherakian — Écoute, merci. Je te souhaite une réussite pour cette étude. Je pense qu’effectivement c’est fondamental de s’intéresser à cette partie de la population que les hospitaliers oublient et qui est, quand même, la grande partie de la population française, et pour essayer de prévenir l’engorgement des hôpitaux si on trouve un traitement efficace. Merci à toi et je vous souhaite à tous une bonne journée.