科学技術振興機構報 第1114号

ポイント

学習が脳内の情報処理形態をどのように変化させているか明らかではなかった。

マウス脳内の多様な神経細胞群種をそれぞれ体系的かつ長期的に観測する手法を確立し、学習で脳の情報処理形態が変化する仕組みを解明した。

統合失調症などの精神疾患の発症機序の理解が深まることが期待される。

ＪＳＴ 戦略的創造研究推進事業において、カリフォルニア大学 サンディエゴ校の小宮山 尚樹 アシスタント・プロフェッサー、牧野 浩史 博士らは、学習がどのようにマウス脳内の情報処理形態を変化させるのかを明らかにしました。 我々は日常の経験から、学習によって得られた先入観などによりものの見方などの知覚が大きく左右されることを知っています。しかし、学習によって脳内の信号伝達の仕組みがどのように変わるのか、またその動作原理に関する神経回路機構は分かっていませんでした。 小宮山アシスタント・プロフェッサーらは、学習中の大脳視覚野における個々の神経回路素子注１）の活動を、脳の深部まで観察可能な２光子顕微鏡注２）を使用し体系的かつ長期的に観測しました。大脳視覚野の活動が、学習前は外部世界からの情報（ボトムアップ入力注３））に強く影響されるのに対し、学習後は予測、期待または注意といった脳内部からの信号（トップダウン入力注４））に大きく影響されるようになることを明らかにしました。 このような神経回路における情報処理機構の解明は統合失調症などの精神疾患の発症機序を明らかにする上で重要な鍵となることが期待されます。 本研究成果は、２０１５年７月１３日（米国東部時間）に米国科学誌「Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」のオンライン速報版で公開されます。

本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。 戦略的創造研究推進事業 研究領域 「脳神経回路の形成・動作と制御」

（研究総括：村上 富士夫 大阪大学 名誉教授） 研究課題名 「大脳皮質の微小回路の学習に関連した可塑性」 研究者 小宮山 尚樹（カリフォルニア大学 サンディエゴ校 アシスタント・プロフェッサー） 研究期間 平成２２年１０月～平成２８年３月

＜研究の背景と経緯＞

我々の知覚は、外部世界からの情報が脳により解釈されることで認識されています。これは脳の神経細胞群の活動が外界からの入力だけではなく、学習によって得られた脳内部から生じる予測や期待、または注意といった情報により左右されることによります。例えば、錯覚とは我々の知覚がものをありのままに見ることによって起こるのではなく、前もって得られた知識または文脈などにより大きな影響を受けることを示しています。学習とは、日常の経験を通じて、こうした外部世界に対する「内部モデル注５）」を脳内に構築していく過程だと考えられています。このような考えは理論家の間で長年提唱され、主に人間を研究対象として検証する試みがなされてきましたが、外部世界と脳の内部モデルによる神経活動を区別し、長期的に観測することは技術的に難しく、明確な答えは出ていませんでした。

＜研究の内容＞

小宮山、牧野両研究者は、マウスの脳を使ったこれまでの研究で、上述した諸問題を解決できる手法を見いだし、長期的に脳の神経活動を観察することを可能にしました。学習による脳の情報処理形態の変化を観察するために、視覚情報による能動回避学習課題注６）をマウスに与え、大脳視覚野における個々の同一神経細胞群の活動を２光子顕微鏡で数日に渡り評価しました。この学習課題では、頭部を固定されたマウスが、画面上に映し出された特定の視覚刺激が与えられている間にトレッドミル注７）の上を走り始め、ある一定の速度以上に達することで微弱な電気刺激を回避することができます（図１）。この学習課題により、外部世界からの特定の視覚情報に対して学習前と後では異なった意味合いを持つことになり、そうした新たな「意味付け」が脳の内部モデルの変化へとつながります。

本研究では興奮性神経細胞や抑制性神経細胞を個別に観測できる遺伝子改変マウスを利用し、またトップダウン入力の起点となる高次脳領域で遺伝子を導入する手法を組み合わせ、それらの神経細胞の活動を大脳視覚野で観測することで、脳内における個々の神経細胞群種の活動を体系的に、そして長期的に観測することに成功しました（図２）。その結果、脳内部モデルからの予測、期待または注意といった情報を伝えるとされるトップダウン入力を可視化できるようになり、学習を通じて大脳視覚野に対するトップダウン入力の影響が強まることが示されました。また外部世界からの情報処理に関わるとされるボトムアップ入力は学習が進むにつれて次第に減少することも分かり、トップダウン入力とボトムアップ入力は非対称な変化を示しました（図２）。

次に、学習におけるトップダウン入力とボトムアップ入力という２つの情報処理機構の非対称な変化の仕組みを明らかにするため、さまざまな抑制性神経細胞の活動を個別に評価したところ、トップダウン入力を制御していると考えられる特定の抑制性神経細胞群の活動が下がることも分かりました。これにより、トップダウン入力による大脳視覚野への影響がさらに高まるのではないかと考えられます。

本研究から、学習によって特定の視覚情報に対する脳の情報処理形態が変化することが明らかになりました。（図３）。さらに、トップダウン入力とボトムアップ入力という２つの情報処理機構が非対称に変化するメカニズムの解明にも迫りました。このような学習における脳の個別の神経回路素子の体系的かつ長期的な観測は世界で初めて行われ、今まで実験で立証されることがなかった理論への理解を深めることに成功しました。

＜今後の展開＞

本研究では我々が日常的に体験している、学習を通じて外部世界からの情報に先入観などを持つようになる仕組みの一端を明らかにしました。統合失調症などの精神疾患における幻覚や妄想などの症状は、トップダウン入力およびボトムアップ入力のバランスの崩れによるものであるという考えもあり、このような体系的な神経回路における情報処理機構の理解は、これらの疾患の発症機序を明らかにする上で重要であると考えられます。

＜参考図＞

図１ 頭部を固定された状態のマウスによる回避学習課題 左）実験設計の模式図。頭部を固定されたマウスは画面から映し出された視覚刺激に反応し、３．５秒以内にトレッドミルの上をあらかじめ設定された速度以上で走ることで、微弱な電気刺激を回避できる。

右）マウスのランニングの例。１日目は視覚刺激に関係なく走ったり、またはトレッドミル上で止まっているが、４日間の学習を通じてマウスは視覚刺激が現れると素早く反応し、走り始めるようになる。

図２ ２光子顕微鏡による個々の神経回路素子の活動の観測 左）それぞれの神経回路素子の例。さまざまな遺伝子改変マウスと遺伝子導入法を組み合わせることで各々の神経回路素子を可視化し、それらの活動を学習中に測定することに成功した。

右）トップダウン入力とボトムアップ入力の活動の変化。ここで示されている活動の変化は、それぞれの神経回路素子の視覚刺激に対する応答の大きさが、学習以前（０日目）と比較してどのように変わるのかを示している。このような体系的な手法により、大脳視覚野においてトップダウン入力が増強されるのに対し、ボトムアップ入力が減少することが示された。

図３ 研究結果の概念図 本研究において、学習によって大脳視覚野における情報処理形態がどのように変化するのかを評価したところ、学習前では大脳視覚野の活動が外部世界からのボトムアップ入力によって大きく影響されるのに対し、学習後はトップダウン入力の影響を受けるようになり、また同時に外部世界からのボトムアップ入力の影響を弱めることが示された。

＜用語解説＞

注１） 神経回路素子 脳内における神経回路を構成するそれぞれの細胞種。 注２） ２光子顕微鏡 ２光子吸収過程を利用した、脳の比較的深部まで蛍光イメージングができる顕微鏡。 注３） ボトムアップ入力 外部世界の情報を反映する、脳の低次領域から高次領域へと伝達するとされる入力。 注４） トップダウン入力 予測や期待、または注意といった脳内部から生じる入力で、脳の高次領域から低次領域へと伝達するとされる入力。 注５） 内部モデル 過去の経験に基づいて脳が構築すると考えられる、外部世界に対するモデル。このモデルにより、脳が外界で起こる現象を素早く予測し、適切に対応できるようになるとされる。 注６） 能動回避学習課題 電気刺激を回避するために外部情報に対して素早く対応する行動課題。 注７） トレッドミル 円型の器具で自由に回転するため、その上をマウスが走ることができる。

＜論文タイトル＞

“Learning enhances the relative impact of top-down processing in the visual cortex”

（学習により大脳視覚野におけるトップダウン情報処理の相対的な影響が強化される）

doi ：10.1038/nn.4061

＜お問い合わせ先＞

＜研究に関すること＞

牧野 浩史（マキノ ヒロシ）

カリフォルニア大学 サンディエゴ校 ポストドクトラルフェロー

E-mail：

小宮山 尚樹（コミヤマ タカキ）

カリフォルニア大学 サンディエゴ校 アシスタント・プロフェッサー

Tel：+1 858-534-4654

E-mail：

＜ＪＳＴ事業に関すること＞

松尾 浩次（マツオ コウジ）、川口 哲（カワグチ テツ）、八鍬 頼誠（ヤクワ ライジョウ）

科学技術振興機構 戦略研究推進部 ライフイノベーション・グループ

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