Alors que la pandémie causée par le coronavirus SARS-CoV-2 fait rage et que les cas de COVID-19 vont croissant à travers le monde, il peut paraître opportun de s’intéresser aux divers traitements potentiels testés ou à venir.

Et parmi ces traitements potentiels, le plus connu est, bien sûr, l’hydroxychloroquine, HCQ, vendue en France sous le nom de Plaquenil™. C’est cette molécule, associée à l’antibiotique azithromycine , que promeut le Pr Didier Raoult. C’est à partir de travaux chinois et d’une étude faite par sn équipe que ce virologue estime détenir le traitement du COVID-19.

L’étude publiée par son équipe soulève de nombreuses critiques, notamment par la faible taille de son effectif, 26 patients, et divers problèmes méthodologiques.

Mais oublions la querelle et voyons comment fonctionne ce dérivé de la chloroquine, médicament essentiellement utilisé dans la prophylaxie du paludisme, et dans la prise en charge de certaines maladies chroniques.

Fermer la porte

La HCQ va interférer avec le coronavirus de deux façons. La première c’est en lui compliquant l’entrée dans les cellules qu’il infecte.

Le virus a, en effet, une porte d’entrée bien précise dans les cellules pulmonaires principalement, accessoirement les cellules cardiaques et digestives. Cette porte d’entrée à laquelle il s’arrime par une sorte de crochet, appelé spicule, est le récepteur ACE2.

Derrière ce terme, se cache une protéine située à la surface de la cellule, normalement impliquée dans des phénomènes de dilatation des vaisseaux sanguins.

La molécule d’HCQ va modifier la forme de ce récepteur, rendant beaucoup plus difficile, voire impossible, l’entrée du virus dans la cellule.

Mais l’HCQ ne s’arrête pas là. Le coronavirus, une fois dans les cellules, va voyager dans des vésicules, sorte de bulles appelées endosomes.

Basiques instincts

Il va se déshabiller, libérer son ARN, le matériel génétique où est inscrit tout son programme de fonctionnement, faire tout recopier par la cellule infectée à plusieurs centaines d’exemplaires. Ce sont autant de virions, futurs virus matures, qui seront ainsi fabriqués.

Et ces virions vont utiliser la machinerie des cellules infectées pour reconstruire les diverses membranes qui les constituent et protègent leurs divers constituants.

L’HCQ va modifier l’atmosphère des endosomes que le virus emprunte dès son entrée, en les rendant moins acides. Cela n’est pas du tout fait pour plaire au virus qui va très mal supporter cet état de fait et même en mourir.

Et pour achever le travail, l’HCQ va aussi modifier le pH des vésicules dans lesquelles s’enveloppent les virions nouvellement formés et là encore, cela va entrainer la mort de ces hôtes indésirables.

Point important : toutes ces constatations ont été faites en laboratoire in vitro. A ce jour aucun essai d’envergure, que ce soit lors de l’épidémie de SRAS en 2002-2003, ou lors de la pandémie actuelle de COVID-19, n’a permis de retrouver les mêmes résultats en médecine humaine.

L’HCQ fait partie d’un essai lancé le 22 mars 2020, baptisé DISCOVERY et coordonnée par l’INSERM.

Quatre molécules à l’épreuve du coronavirus

Cet essai inclura 3200 patients européen dont 800 français.

Il comportera cinq modalités, dans le cadre d’un essai randomisé ouvert, les traitements étant attribués au hasard, mais patients et médecins sauront la nature du produit.

Ces modalités sont les suivantes :

Soins standards

Soins standards plus hydroxy-chloroquine

Soins standards plus remdesivir,

Soins standards plus lopinavir et ritonavir,

Soins standards plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta.

Quels sont donc les autres traitements proposés ?

Commençons par le preque petit nouveau, le remdesivir, considéré comme très prometteur par certaines équipes.

Chamboule-tout



Ce produit a été mis au point, à l’origine en 2015, pour lutter contre le virus Ebola, sans succès.

Il a été ensuite repositionné Les tests en laboratoire et des essais sur l’animal ont montré qu’il semblait avoir une efficacité contre les coronavirus impliqués dans le SRAS et l’épisode de 2012 dans le Golfe arabo-persique, appelé MERS.

Le remdesivir vient aussi semer le désordre dans l’ARN du virus.

Comme dit plus haut, le coronavirus fait recopier son ARN par la machinerie de la cellule infectée. La construction du génome se fait morceau par morceau.



L’action du remdesivir c’est de venir introduire un élément totalement incohérent qui va planter tout le dispositif.

Le mécanisme responsable de la cohésion de l’ARN, une enzyme appelée ARN polymérase, ne peut finir son travai d’assemblage et, partant, les virions seront défectueux et détruits.



Cette molécule, mise au point par l’américain Gilead, a déjà été copiée et génériquée en Chine ou plusieurs essais cliniques incluant des centaines de patients, sont en cours. Les premiers résultats devraient être connus dans quques jours, sans doute avant la mi-avril.

Une molécule japonaise assez proche, utilisée jusque là dans la grippe, le favipiravir, semble aussi avoir expérimentalement une efficacité contre le coronavirus et devrait bientôt entrer dans des phases d’essais cliniques.



Du neuf avec du vieux

La branche lopinavir/ritonavir est une vieille connaissance. Cet assemblage, commercialisé sous le nom de Kaletra, est, en effet, utilisé depuis de longues années dans le traitement de l’infection par le VIH.

Ce médicament va contrarier lui aussi la finition des particules virales nouvelles, en empêchant les virions de pouvoir être équipés des protéines indispensables à leur bonne maturation.

Il faut signaler qu’un premier essai vient de s’achever avec cette association et qu’il s’est soldé par un échec.

La branche comportant l’adjonction d’interféron-beta consiste à ajouter une molécule antivirale bien connue aux propriétés anti-inflammatoires pour contrecarrer certaines réactions parfois gravissimes générées par le virus.

Deux semaines pour savoir

En ce qui concerne l’essai DISCOVERY, débuté le 22 mars 2020, les premiers résultats sont attendus au bout de deus semaines. Ce qui signifie notamment que les données sur l’HCQ seront connues avant le 10 avril 2020, cette fois dans le cadre d’un essai ayant inclus un nombre suffisant de patients, avec une méthodologie stricte non discutable.

.Références

Vincent MJ et al.

Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread.

Virol J. 2005 ;2:69. Published 2005 Aug 22. doi :10.1186/1743-422X-2-69

Le protocole DISCOVERY

L’étude Lopinavir/Ritonavir publiée récemment est I C I