米国の研究者は、ゲノム編集技術「CRISPR」ベースの次世代遺伝子ツールの開発で世界をリードしているかもしれない。しかし、この遺伝子技術を最速で人間の治療に応用しているのは中国だ。

CRISPRでサルや生育不能なヒト胚のゲノム編集を最初に行ったのは中国の研究者であり、CRISPRでゲノム編集した細胞を生身の人間に最初に移植したのもこの国だった。

そしていま、中国のある研究チームは「一塩基編集（base editing）」と呼ばれる最新のCRISPR技術を用いて、生育可能なヒト胚の病因となる遺伝子変異を修復する研究を進めている。

この研究は8月中旬に分子治療の学術誌『Molecular Therapy』に掲載され、医学・健康メディアの「STAT」がそれを最初に報道した。

この研究からは、ヒト胚のDNAを改変する最近の試みで大きな進歩があったことがわかる。そう言える理由のひとつは、この編集がかなり成功したことにある。そしてもうひとつの理由は、この編集が標準的な体外受精技術によって生まれた胚に対して行われたということだ。

変化する「生殖細胞系列ゲノム編集」への姿勢

人体にある全細胞のコードを恒久的に変更できる、いわゆる「生殖細胞系列ゲノム編集」は、これまで賛否両論を巻き起こしてきた。しかし、研究の進歩に伴いこの技術を容認する動きがここ数年でみられており、これによってCRISPRがもつ可能性も明らかになっている。

2015年、中国でヒト胚の遺伝子編集が行われたという最初の発表がなされた直後、全米科学アカデミー（NAS）は国際会議を開催した。このときの会議の結論は、編集された生殖系列細胞を使って人間の妊娠を引き起こすことは、安全性への懸念と社会的合意の欠如を踏まえれば「無責任」である、というものだった。

その2年後、NASと全米医学アカデミー（NAM）が出した報告書では、遺伝性疾患の治療を目的としたゲノム編集の臨床試験が将来許可される可能性はあるが、厳重な監視の下で重症例に限ってのことになるだろうと述べられていた。

しかし、こうした姿勢は少しずつ変わっているようだ。

7月には、英国のナフィールド生命倫理審議会が、遺伝性疾患のゲノム編集は「状況によっては倫理的に容認される」だろうと発言するまでになった。

また、ピュー研究所が7月末に発表した調査によれば、米国人の72パーセントが、重篤な疾患を治療するために胎児のDNAに変更を加えることは遺伝子編集技術の適切な利用にあたると考えているという。

塩基1文字を編集して病を防ぐ

『Molecular Therapy』に掲載された前述の研究では、中国の研究者たちがマルファン症候群の原因となる遺伝子変異を修正した。

マルファン症候群は、5,000人に1人ほどの割合で発症する不治の結合組織疾患だ。結合組織の構成要素のひとつであるフィブリリンタンパク質をコードしているFBN1遺伝子に1文字の変異があることによって、連鎖的に問題が引き起こされる。その症状は、関節の緩みから視力障害、命を脅かす心臓の異常などさまざまだ。

上海科技大学と広州医科大学の研究チームは、まずマルファン症候群患者から健康な卵子と精子の提供を受け、体外受精によって生育可能なヒト胚を作成した。次に、その胚に「一塩基エディター」と呼ばれるCRISPR構造体を注入した。

一塩基エディターを使うと、あるひとつのDNAヌクレオチド塩基を別のものに交換できる。今回の場合は、「C」（シトシン）を取り除き「T」（チミン）に置き換えた。

研究チームは、ラボで胚をさらに2日間培養した。これは、編集の成功具合を確かめる諸検査を行うのに十分な期間だ。

解析の結果、研究に使われた18個の胚すべてが編集されており、そのうち16個は修正されたFBN1遺伝子のみを有することが判明した。また2つの胚では、不要な編集も起きていたという。

これまでの人間の生殖細胞系列ゲノム編集のなかで最も大きな成功例は、ある遺伝性心疾患の病因変異遺伝子を58個中42個の胚で修正した事例だった。こちらの研究［日本語版記事］は昨年発表されたもので、一塩基編集ではなくスタンダードなCRISPRのカット&ペースト技術を用いている。

「今回の実験は、治療として有効になりうる状況下で、人間の遺伝性疾患の原因として知られる点変異を一塩基エディターを使って修正するよいデモンストレーションになったと思います」と、デイヴィッド・リューは話す。彼が所属するハーヴァード大学の研究室は、今回マルファン症候群の原因となる遺伝子変異を修正するために用いられた一塩基エディターを開発した。ただし、リューは今回の研究には関与していない。

遺伝子を書き換える「消しゴム付き鉛筆」

従来のCRISPRが、二本鎖DNA分子を切断し、細胞が健全な遺伝子テンプレートに基づいて自己を修復できるようにするのに対し、新しいCRISPR技術では塩基を1文字だけ変更できる。CRISPRが「分子のハサミ」だとすれば、リューの一塩基エディターは「まっさらな消しゴム付きの鉛筆」のようなものだろう。

これだけ正確な遺伝子編集ツールであれば、「CRISPR 1.0」が引き起こしかねないカオスは起きないだろうと期待するかもしれないが、リューはそこに待ったをかける。治療法としての相対リスクを一般化するには、時期尚早だというのが彼の意見だ。

「世界中の研究室から塩基エディターを用いた論文が50以上発表されていますが、塩基編集の分野全体の歴史はわずか2年ほどです。塩基編集が起こしうる結果をできるだけ多く評価するためには、さらなる研究が必要でしょう」

そうした研究の一部は、ビーム・セラピューティクスで行われている。同社は、2018年5月にリューが同僚のCRISPRのパイオニアである張鋒（チャン・フェン）［日本語版記事］と共同創業したスタートアップだ。

ビームとハーヴァード大学とのライセンス契約第1号は、リューのC（シトシン）塩基エディターを対象としている。これは、プログラム可能な「G-to-A（グアニンからアデニン）置換」または「C-to-T（シトシンからチミン）置換」を編集するためのエディターだ。マルファン症候群の変異遺伝子修正に使われたのもこれである。

次のライセンス契約の対象は、A（アデニン）一塩基エディターで、これは「T-to-C」と「A-to-G」の編集が行える。

ただし、ビームがすぐに生殖細胞系列から遺伝性疾患を消すとは期待しないでほしい。最高経営責任者（CEO）のジョン・エヴァンズによれば、同社が重点を置いているのは、胚の編集ではなく、小児や成人に限って重症疾患を治療するために一塩基編集を用いることだという。

「社会が胚の編集を検討し始めるには、もっと多くの考察が必要です。われわれはそうした議論に参加することを待ち望んでいます」

合理化される承認プロセス

ビームは、次第に合理化されていく遺伝子医療の承認プロセスを注視する数多の米国企業のひとつでしかない。遺伝子医療への道が次第に合理化されていくのを注視している数々の米国企業の1社でしかないだろう。

今年7月、米食品医薬品局（FDA）のスコット・ゴットリーブ長官は、希少疾患を治療する遺伝子治療に対する新しい規制の枠組みを発表し、FDAは承認プロセスのアップデートについて書かれた6つの指針書を発行した。

さらに8月17日、FDAは米国立衛生研究所（NIH）とともに、両機関が共同で遺伝子治療臨床試験の安全性を評価する方法を変更することを提案した。具体的に説明すると、この提案によってNIHの組み換えDNA諮問委員会（RAC）の審査がなくなることになる。RACは、急速に発展していく遺伝子技術に関して助言することを使命として1974年に設立された委員会だ。

ゴットリーブとNIHのフランシス・コリンズ所長は、今回の変更について医学誌『New England Journal of Medicine』に論説を寄せ、次のような見解を述べている。

「『遺伝子治療のリスクがまったく独特で予測不能である』あるいは『遺伝子治療の分野には、安全確保のための既存のフレームワーク以上に特別な監視が必要』と主張するに足る証拠は、もはやありません」

承認プロセスが合理化されれば、長期的には米国の動きを速くするかもしれない。ただし、それは先鞭をつけている中国に追いつけるほどではないだろう。

しかし、遺伝子編集のなかでも最も異論の多い「生殖医療」という分野であれば、スローであって何も悪いことはないのだ。