Frances H. Arnold, George P. Smith e Sir Gregory P. Winter hanno vinto il premio nobel per la chimica per aver inventato, rispettivamente, l’evoluzione diretta degli enzimi e il phage display. Di che si tratta?

Imbrigliare il potere dell’evoluzione, e sfruttarlo per realizzare nuovi materiali ecologici, energia pulita, nuovi farmaci e terapie antitumorali. Di tutto e di più, insomma, spostando in provetta i processi che hanno creato, modificato e adattato la vita dalla sua comparsa sul nostro pianeta. E in particolare, i suoi elementi costitutivi: le proteine. È questo il tema del premio Nobel per la chimica di quest’anno, assegnato a Frances H. Arnold, scopritrice dell’evoluzione diretta degli enzimi, ed ex aequo a George P. Smith e Sir Gregory P. Winter, inventori di una tecnica definita phage display, con cui è possibile realizzare in laboratorio nuovi anticorpi e peptidi. Vediamo nel dettaglio di cosa si tratta.

Frances H. Arnold ha iniziato la sua carriera come ingegnere aerospaziale, nel 1979. Un campo distante da quello che l’ha resa famosa. Ma a guardarla dal suo punto di vista, si tratta di un percorso coerente: l’allora giovane ricercatrice americana voleva sviluppare nuove tecnologie che aiutassero l’umanità a ridurre il suo impatto sull’ambiente, e inizialmente il il fotovoltaico le sembrava quella più promettente. Nel 1981 però arriva la svolta, quando scopre le incredibili potenzialità della genetica. “Era chiaro – racconta oggi la scienziata – che la capacità di riscrivere il codice della vita ci avrebbe permesso di sviluppare un metodo completamente nuovo per creare materiali e sostanze chimiche che usiamo nella vita di tutti i giorni”.

Cambiando radicalmente l’industria chimica, insomma, Arndold pensava di poterla rendere più ecologica: niente più solventi, acidi, metalli pesanti, sostituiti dal più naturale degli ingredienti, quegli stessi enzimi che sono costantemente al lavoro catalizzando reazioni chimiche all’interno di ogni organismo vivente. Per farlo, però, serviva un metodo con cui creare alla bisogna nuovi tipi di enzimi, che svolgessero le funzioni più disparate nella produzione di sostanze chimiche. Come fare? Crearli da zero, assemblando con uno schema razionale i migliaia di aminoacidi che compongono una proteina, è un processo lungo e costoso persino oggi con l’aiuto dei più potenti computer esistenti. Figuriamoci all’inizio degli anni ‘80. Per questo motivo, Arnold decise di seguire un approccio completamente differente: imitare la natura, e affidarsi all’evoluzione.

È così che nasce l’evoluzione diretta delle proteine. All’epoca, la scienziata lavorava su un enzima chiamato subtilisina, un catalizzatore che solitamente funziona in soluzioni acquose, e che Arnold voleva rendere in grado di operare anche all’interno della demitilfomammide, un solvente organico utilizzatissimo nella chimica moderna. Come tutte le proteine, la subtilisina è codificata da una particolare sequenza genetica. L’intuizione di Arnold fu quella di introdurre (come capita anche naturalmente) delle mutazioni casuali in questi geni, inserirli nel dna di alcuni batteri, e utilizzarli per produrre migliaia di versioni della subtilisina leggermente differenti dall’originale.

A questo punto non restava che metterli alla prova: simulando quanto avviene con la selezione naturale, la ricercatrice pensò di sperimentare tutte le nuove proteine all’interno di una soluzione di demitilfomammide, selezionare le migliori, introdurre nuove mutazioni e ripetere il ciclo. Alla terza generazione di proteine, l’efficacia della subtilisina all’interno di una soluzione di demitilfomammide era aumentata di ben 256 volte. E Arnold aveva dimostrato che la sua tecnica poteva realmente cambiare il mondo della chimica. Da allora ovviamente i progressi tecnologici e teorici sono stati moltissimi, ma Arnold ha continuato con i suoi lavori a spingere in avanti questo campo di studi, lavorando in particolare allo sviluppo di biocarburanti e plastiche ecologiche. E oggi il comitato dei Nobel ha deciso di premiare i suoi sforzi con l’onorificenza più alta per uno scienziato.

Gli altri due vincitori sono stati premiati per una scoperta diversa, ma simile nei presupposti teorici, perché sfrutta anch’essa caso e selezione ispirandosi all’evoluzione. Il primo, in ordine temporale, è George Smith, chimico americano e inventore del phage display. Di cosa si tratta? Una tecnica nata per identificare quali porzioni di dna codificano la produzione di una data proteina. Per capire perché ce ne fosse bisogno, bisogna ricordare che negli anni ‘80 la genetica stava facendo passi da gigante, erano note migliaia di proteine e migliaia di sequenze di dna codificanti, ma quello che frenava la ricerca era la scarsa conoscenza di quali di questi pezzi di dna codificassero la produzione di una data proteina. L’intuizione di Smith fu quella di sfruttare i fagi, piccoli virus che infettano i batteri, per scoprirlo. Il suo metodo è semplice ed elegante: si prendono un certo numero di sequenze di dna note di cui non si conosce la funzione, si inseriscono nel dna del virus accanto alla sequenza che codifica per la produzione di una proteina di membrana, e si lascia replicare il virus. Le proteine codificate dal frammento di dna sconosciuto compariranno quindi nella membrana della nuova generazione di fagi, e utilizzando degli anticorpi (che ha naturalmente la capacità di legarsi a una specifica proteina) è possibile identificarle.

Nel 1985 dimostrò che il metodo funzionava, e venne coniato il termine phage display per indicare la nuova tecnica. Il suo obbiettivo era quello di scoprire le sequenze di dna sconosciute che producono proteine note, ma il caso ha voluto che la tecnica sia diventata famosa per l’utilizzo inverso: identificare quali anticorpi si legano a una data proteina. È qui, infatti, che entra in gioco il terzo premio Nobel per la chimica di quest’anno: Greg Winter. Nei primi anni ‘90 Winter era alla ricerca di un modo per produrre anticorpi a scopo terapeutico superando i limiti delle tecnologie dell’epoca, che sfruttavano animali da laboratorio, e producevano pochi risultati e un elevato rischio che gli stessi anticorpi fossero “rigettati” dal nostro sistema immunitario.

La sua intuizione fu quella di utilizzare il phage display, sia per produrre gli anticorpi che per identificare i più efficaci contro determinate patologie. Inserendo nel dna dei virus miliardi di segmenti che codificano per differenti anticorpi umani, il biochimico dimostrò che è possibile identificare quelli che si legano con maggiore specificità a un determinato virus, batterio o cellula tumorale, “pescandoli” dal gruppo utilizzando la molecola in questione. Nel 1994 riuscì con questa tecnica a produrre degli anticorpi che si legavano con alta specificità ad alcune cellule tumorali, e negli stessi anni inventò e produsse il primo farmaco basato su un anticorpo umano: l’adalimumab, ancora utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide, della psoriasi ed altre patologie infiammatorie e autoimmuni. Erano nati gli anticorpi monoclonali umani, che oggi sono tra le terapie più promettenti in fase di sviluppo per malattie che vanno dai tumori all’Alzheimer.