レプチンというタンパク質は、体の「空腹ホルモン」だ。わたしたちが食事をすると、レプチンは脂肪の蓄積を担う白色脂肪細胞をつくる。また、レプチンが脳の視床下部にあるレプチン受容体と結合すると、満腹感を生み出す。肥満の人が満腹感を覚えにくいのは、レプチン抵抗性が原因だということは少し前からわかっていたが、そのメカニズムはこれまで解明されていなかった。

その“容疑者”を新たな研究が割り出している。『Science Translational Medicine』誌に発表されたその論文は、米国、イスラエル、オーストラリアの研究チームによるもので、マウスに高脂肪食を与えて満腹反応がなくなるプロセスを解明しようとしている。その論文では、MMP2という酵素が満腹信号を送る脳の能力を損なうと結論づけている。

MMP2とは「Matrix Metalloproteinase-2（マトリックス・メタロプロテアーゼ2）」の頭文字を取ったもので、主に筋肉と脂肪細胞でつくられる。その酵素は細胞を壊して再構成する能力をもっており、傷跡が残るプロセスや胚発生などのプロセスにかかわっている。今回の研究では、MMP2は脳にあるタンパク質でつくられたレプチン受容体の外側部分を破壊することを突き止めた。

｢受容体の首を切るようなものです」と、論文の共同執筆者であるヘールト・シュミット・シェーンバイン博士は言う。カリフォルニア大学サンディエゴ校の生物工学（バイオエンジニアリング）教授で、炎症と慢性代謝性疾患を専門に研究している。

受容体全体が壊れるわけではなく、再生する能力も残っているが、もはやレプチンがそこに結合できないように「（首を）刈り取る」のだ、と教授は説明してくれた。それによって、受容体の発する化学信号が弱くなり、結果として満腹反射、つまり食後の満腹感が弱くなるのである。

太りにくくなったマウス

マウスに高脂肪食を与える実験が行われた。空腹感と満腹感を測定することはできないので、マウスが高脂肪食をどれだけ食べるかを観察することで推測した。

太ったマウスの脳では大量のMMP2が発見されて、それがレプチン受容体にダメージを与えているという仮説が立てられた。それを確かめるため、研究チームは追加実験として、遺伝子操作によってMMP2をつくれなくしたマウスに高脂肪食を与えた。するとそのマウスは、通常のマウスよりも太りにくく、脳のレプチン受容体はダメージを受けていないことがわかった。

「わたしたちは（初めて）食事による反応において、タンパク質分解活性（タンパク質をより小さな分子に分解するプロセス）と、脳の炎症とを結びつけたのです」。この論文の第一著者で、カリフォルニア大学サンディエゴ校の博士研究員であるラフィ・マゾールは言う。

研究チームは、MMP2を抑制する薬を開発できれば、肥満の人が正常な空腹・満腹の反応を回復できるのはないかと考えている。

現在、抗菌薬である抗生物質のドキシサイクリンが、副作用としてMMP2を抑制することがわかっている。さらに開発中の薬にも、ガンの成長を抑えるためにMMP2を抑制しようとするものがある。だが、これらの薬は減量を目的とはしていないので、長期間使えるほどの在庫はなく、減量の最終手段として使われているだけだ。

人を対象にした臨床研究に期待

今回の研究チームは、人を対象にした臨床研究をしてくれる研究者を求めている。肥満の人に少量のMMP2抑制剤を投与して、この研究の拡大を図るのだ。一方で、マゾールは「この研究を進める方法はいろいろあります」とも言う。研究から得られた知見にほかの応用可能性を見つけることこそ、研究者の喜びなのだ。

応用可能性のひとつに脳深部刺激療法がある。それはパーキンソン病や慢性疼痛などへの治療として、脳に電極を留置して特定の部位に電気刺激を与えるものだ。これをアレンジして、MMP2抑制薬を視床下部の組織に直に投与すれば、ピンポイントでダメージを受けた受容体を含む細胞を「起こして」、肥満の患者に正しい空腹・満腹の反応を復活させられることが期待されている。

シュミット・シェーンバインは、MMP2は肥満にかかわる多くの病気も引き起こす一因になっているのか、という大きな疑問を提示する。もしMMP2がインスリン受容体にもダメージを与えることがわかれば、肥満がしばしば糖尿病を伴う理由となりうるのだ。

「わたしたちが発見したのは、メタボリックシンドロームにおける細胞の機能不全すべてを説明できる仮説ではないかと考えています」とマゾールは言う。そうだとすれば、MMP2抑制薬を見つけることは肥満だけでなく、代謝に関連するほかの病気の治療にもなるかもしれないのだ。