Mit den besten Vorsätzen für ein friedliches Männer-Wochenende machen sich Tucker McGee (Alan Tudyk) und Dale Dobson (Tyler Labine) auf den Weg zu ihrer Ferienhütte in der Wildnis West Virginias. Als sie auf dem Freeway fast mit einer Gruppe Collegekids kollidieren, ahnen die gutherzigen Hinterwäldler nichts Böses. Doch genau das stellt sich ein, als sich beide Gruppen in der Einsamkeit erneut begegnen: Dales schüchterne Einfalt und die Vorbehalte der Studenten gegen das rustikale Äußere der Hillbillies lenken die Ereignisse in eine fatale Richtung. Dass Tucker und Dale die hübsche Allison (Katrina Bowden) vor dem Ertrinken retten, interpretiert ihre Clique als Entführungsversuch. Als die properen Camper beginnen, sich gegen die vermeintlichen Psychokiller zur Wehr zu setzen, geraten die Kumpels unfreiwillig in ein Gemetzel - in dem ein Student nach dem anderen auf skurrile Weise das Zeitliche segnet.