ANTICORPS. L'aducanumab, un anticorps spécifiquement dirigé contre la protéine bêta-amyloïde, a permis de ralentir le déclin cognitif chez des patients souffrant d'une forme précoce d'Alzheimer, selon une étude américaine de phase 1. Ce médicament a été développé par la société pharmaceutique Biogen (Cambridge, Massachusetts) et est issu d'une plateforme technologique brevetée par la firme suisse Neurimmune. Sous réserve de confirmation, ces résultats confortent l'hypothèse selon laquelle l'accumulation au fil des années du peptide bêta-amyloïde est un facteur déterminant du déclin cognitif observé dans la maladie d'Alzheimer.

Ralentissement du déclin cognitif

Publiée dans la revue Nature, l'étude a porté sur 165 patients “pré-déments” (n'ayant pas encore développé de symptômes) ou atteints de démence légère. Tous avaient une pathologie amyloïde, confirmée par les images obtenues par tomographie par émission de positons (PET). Ils ont reçu trois doses différentes de l'anticorps (3, 6 et 10 mg/kg) ou d'un placebo, à raison d'une injection intraveineuse par mois. Au bout d'un an de traitement, les chercheurs ont observé chez les patients traités une réduction des plaques amyloïdes dans le cerveau, mesurée par PET. Cette baisse était dépendante à la fois de la dose d'anticorps administrée et de la durée du traitement. Les médecins ont parallèlement enregistré un ralentissement du déclin cognitif.

PRUDENCE. Il convient cependant de souligner que cette étude préliminaire, ne comportant qu'un effectif réduit de patients, a été conçue pour évaluer la sécurité et la tolérance ainsi que pour détecter un possible effet sur les niveaux intracérébraux de peptide bêta-amyloïde au vu de l'imagerie cérébrale par tomographie par émission de positrons (PET). Elle n'avait pas pour objet de déterminer l'efficacité thérapeutique avec une puissance statistique adéquate, ce qui incite donc à considérer avec prudence les résultats observés sur les capacités cognitives des patients traités.

ÉTUDE PRÉCLINIQUE. Ces mêmes chercheurs ont montré chez des souris transgéniques, modèle animal de la maladie d'Alzheimer, que l'anticorps aducanumab pénétre effectivement dans le cerveau, se liant au peptide bêta-amyloïde et réduisant la quantité de fragments bêta-amyloïdes solubles et insolubles en fonction de la dose de produit administré. Selon les auteurs, le mécanisme à l'origine de la disparition des plaques amyloïdes induite par l'anticorps monoclonal tiendrait notamment à sa capacité à recruter les cellules de la microglie (principale défense immunitaire du système nerveux central) afin qu'elles éliminent ces dépôts anormaux. Ces études précliniques ont montré que les cellules microgliales encapsulent la zone centrale des plaques amyloïdes, les isolant ainsi des neurones, ce qui limite leur toxicité vis-à-vis des cellules nerveuses.

ESSAI CLINIQUE. Certains patients ont connu en début de traitement des anomalies liées à l'amyloïde, dues à un œdème, autrement dit une accumulation de fluide en dehors des cellules cérébrales provoquée par une perméabilité vasculaire accrue ou un éventuel processus inflammatoire. Cet effet secondaire s'est accompagné de céphalées. Il a été plus fréquemment observé chez les patients recevant les plus fortes doses d'anticorps. Ces anomalies avaient tendance à disparaître dans un délai de 4 à 12 semaines. Chez les 27 patients présentant cet effet secondaire, 15 ont continué le traitement, tandis que les autres ont dû l'interrompre. Cet effet secondaire était plus fréquent chez les patients porteurs de l'allèle ApoεE4, facteur de risque génétique majeur pour la maladie d'Alzheimer.

De nombreux médicaments ont passé le cap des premiers essais avant d’échouer dans d'autres plus importants

Ces résultats, précliniques et cliniques, encourageants justifient la poursuite du développement de ce candidat-médicament. Ils devront toutefois être impérativement confirmés par des études menées sur des effectifs bien plus conséquents. “Je suis prudemment optimiste face à ce traitement, car de nombreux médicaments ont passé le cap des premiers essais avant d'échouer dans des essais plus importants”, a ainsi indiqué le Dr Tara Spires-Jones, l'université d'Edimbourg (Écosse). Deux essais cliniques de phase 3, ENGAGE et EMERGE, ont été initiés dans plus de 300 sites hospitaliers dans 20 pays d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Asie. Ces études visent à évaluer l'efficacité clinique et l'innocuité du médicament auprès d'un total de 2700 patients aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer. À long terme, l'espoir serait d'administrer un anticorps ciblant spécifiquement la protéine bêta-amyloïde à un stade extrêmement précoce de la maladie dans le but de voir disparaître ces dépôts anormaux et ainsi éteindre le très long processus qui conduit inéluctablement à l'apparition de la maladie neurodégénérative.