À l’heure de l’exploration des galaxies lointaines, de l’identification d’exoplanètes par un télescope (Kepler a permis de découvrir plus de 4 600 planètes), de la révolution de l’infiniment du petit, de l’incursion de l’intelligence artificielle et de l’apprentissage automatique, l’investigation de l’encéphale – ce kilo et demi de sophistication labouré par des milliards de neurones « câblés » – relève encore de l’expédition. Tant le cerveau, système d’une infinie complexité, reste une terra incognita.

« Le XIXe siècle fut celui de la chimie. Le XXe a établi les grandes lois de la physique et a permis la révolution génétique. Le XXIe sera celui des neurosciences », diagnostiquait Pierre-Marie Lledo, directeur de recherche au CNRS et patron de l'unité Perception et mémoire de l'Institut Pasteur.

C'est en tout cas l'effervescence scientifique de ces dernières années : le cerveau, que l’on croyait « pré-câblé » dès la naissance, intangible une fois à maturité et irréparable en cas de lésions, est loin d’être cette « machine » immuable. Les multiples découvertes des chercheurs et les progrès de l'informatique et de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), star incontestable des neurosciences, ont contrarié ces croyances. Même si la compréhension du fonctionnement et dysfonctionnement du système nerveux échappe encore aux scientifiques.

Enjeux socio-économiques de la matière grise

« Les enjeux sont énormes, prévient Olivier Blin (photo, au centre, 4e en partant de la droite), professeur à Aix Marseille Université et chef de service de pharmacologie de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM). Les projections sur l’accroissement mondial de personnes atteintes par les affections neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer, sclérose en plaques, Chorée de Huntington, maladie de Charcot…, NDLR) sont alarmantes et les études économiques montrent, qu’avec le vieillissement de la population, elles coûteront plus d’un point de PIB si on n’intensifie pas les efforts. Le fait que les industriels n’aient pas eu suffisamment de succès avec leurs solutions montre qu’il est important de revenir à une recherche fondamentale de très haut niveau, laquelle doit être aidée encore plus de façon à trouver rapidement des traitements pour les patients ».

En Europe, avec 798 Md€ par an, les maladies du cerveau et du système nerveux constituent le premier poste de dépenses de santé, toutes pathologies confondues, et les 380 millions d’Européens atteints représenteraient 35 % de la charge totale de morbidité.

Selon une étude récente réalisée aux USA sur la maladie de Parkinson, un traitement qui diminuerait sa progression de 20 % réduirait ainsi son coût de 75 800 $ par an et par patient tandis qu’un médicament qui stopperait son évolution ferait économiser 442 400 $ par an et par patient.

Enjeux de santé publique, fardeau économique et … défi majeur de la connaissance

À grands renforts de fonds publics, le cerveau est devenu ces dernières années une matière grise extrêmement convoitée par la recherche internationale. Ainsi des États-Unis avec le lancement de son programme scientifique Brain en avril 2013, du Japon (Brain/MINDS) et de l'Europe, qui avec son très controversé Human Brain Project, a engagé 1,2 Md€ sur une décennie, mobilisant 112 centres de recherche publics et privés, pour construire un cerveau humain virtuel dans le but, notamment, de tester des traitements. Il y a quelques jours encore, la fondation Kavli et trois universités américaines annonçaient 100 M$ en faveur de la recherche sur le cerveau pour « percer ses mystères et les causes de maladies comme Alzheimer et Parkinson ».

En France, après trois plans spécifiquement dédiés à la maladie d’Alzheimer depuis 2001 (respectivement de 105 M€, 200 M€ et 1,6 Md€), les trois ministères de la Santé, de la Recherche et enseignement supérieur et des Familles lançaient fin 2014 un plan quinquennal ciblant plus globalement les maladies neurodégénératives qui affecteraient quelque 1,2 million de personnes dans l’Hexagone (dont 800 000 d'Alzheimer, 250 000 de Parkinson et 80 000 de la sclérose en plaques pour les plus connues),

« Les neurosciences représentent 16 % du marché mondial, reprend Olivier Blin. Alors qu’il y a eu, ces cinq dernières années, une contraction des efforts sur le plan industriel (allusion au fait que l’industrie pharmaceutique se soit désengagée de la recherche en neurosciences, pénalisant le développement de nouveaux traitements des maladies du système nerveux, NDLR), tous les analystes prévoient une reprise des investissements dans ces domaines. On sera, pour notre part, bien placé pour y participer ».

« Première structuration réussie en France dans les neurosciences »

Le neuropsychiatre est le directeur d’un ambitieux programme baptisé Dhune (DHU pour les soins, la recherche et l’enseignement hospitalo-universitaire ; N pour les maladies neurodégénératives et le vieillissement et E pour Euro-Méditerranée) impulsé par l’Université d’Aix-Marseille (AMU), l’AP-HM, l'Institut national pour la recherche médicale (INSERM), le CNRS et centralisé à l’hôpital de la Timone à Marseille.

Pour le spécialiste, « Dhune est à la fois une approche innovante (qui considère d’un seul tenant les maladies neurodégénératives, qui jusqu’à maintenant était étudiées séparément, et associées en plus aux processus de vieillissement), une dynamique thérapeutique inédite (optimiser le diagnostic clinique afin d’améliorer l’organisation des soins), et la première structuration réussie en France autour des maladies dégénératives ».

À côté des bataillons de chercheurs pluridisciplinaires alignés par les quatre institutions (12 professeurs des universités et des praticiens issus de cinq pôles hospitaliers, 36 équipes de plus de 100 experts en neurosciences et sciences humaines et sociales), le réseau fédère en effet des acteurs du soin, de l’enseignement supérieur et de la formation (notamment le Master NeuroSciences de AMU), 12 industriels (des start-ups parmi lesquels ICDD, Neuroservice, Neuron Experts, Phénotype Expertise, Provetech, Vect-Horus… et deux groupes pharmaceutiques Sanofi et Ipsen), cinq associations de patients (France Alzheimer, CISS, France Parkinson, PACASEP, UNISEP) et trois partenaires internationaux (Imperial College à Londres, Technion à Haïfa et Neurodegenerative Disorders Network en Inde).

« Aix-Marseille est la deuxième concentration nationale de chercheurs en neurosciences. Jusqu'à présent, la communauté est certes structurée en unités de recherche mais n’avait pas un projet commun public/privé de nature à bâtir une filière dans ce domaine. C’est désormais une indéniable différenciation par rapport à nos grands compétiteurs, les Suédois, Allemands et Anglais », soutient le pharmacologue.

Traiter les personnes avant qu'elles ne deviennent des malades

En fusionnant ainsi les compétences des acteurs médicaux, scientifiques et technologiques, en implémentant sans transition la recherche sur le champ clinique, les partenaires du programme espèrent court-circuiter « le secteur » et aller plus vite dans l’identification de nouveaux biomarqueurs, notamment en s’appuyant sur le big data et la modélisation cérébrale (cerveau virtuel), et ainsi mieux comprendre les mécanismes des maladies neurodégénératives de façon à offrir une médecine ciblée et personnalisée.

Tous les neurologues en conviennent : alors qu’on connaît de mieux en mieux le fonctionnement moléculaire et cellulaire des tissus nerveux, que les cellules-souches et les dispositifs médicaux permettent de communiquer et d’interagir avec le cerveau, la recherche actuelle « plafonnent » en termes de « médicaments », gênée par l'hétérogénéité des maladies, le manque de biomarqueurs et surtout ... :

« Aujourd’hui, il n’existe quasiment pas de traitement efficace à long terme sur l’évolution de ces maladies : on a été en mesure d’améliorer les symptômes, la condition des patients, mais on ne sait ni prévenir le début de ces maladies, ni ralentir leur évolution une fois qu’elles ont été diagnostiquées », confirme la tête de pont du réseau.

Avec l’imagerie médicale, les biomarqueurs sont devenus très critiques dans le domaine des neurosciences. Associés aux médicaments, ils permettent non seulement d'offrir des traitements à la carte mais sont également utilisés pour le dépistage et la collecte d'informations prédictives permettant un diagnostic très précoce et un suivi de l’efficacité des thérapeutiques.

Selon une étude du Leem (organisation représentant les entreprises du médicament), le marché mondial des biomarqueurs devrait atteindre près de 45 Md$ en 2017.

Compétences en modélisation et en imagerie

Tandis que la France accuse un retard considérable dans la mise en place de plateaux techniques d’imagerie macroscopique de haut niveau (synchrotron et PET, IRM 7Tesla par exemple), souvent pas implantés à proximité des principaux centres de recherche et des cliniques, le « cluster » marseillais se distingue aussi par « une concentration de moyens exceptionnels en imagerie », dont une IRM 7 Tesla, « la seule en France » à être installée sur un site hospitalier, assurant un continuum entre la recherche et le soin, indique Olivier Blin.

Pour son projet, la fédération pluridisciplinaire fait valoir un besoin de financement de 36 M€ sur 5 ans, dont deux premiers tiers sont déjà abondés à parité par les industriels et les académiques. Elle est donc en quête du dernier quartier qui lui permettrait d’honorer son plan d’action : « apporter en moins de 5 ans une première solution, qui améliore le quotidien des patients, que ce soit dans le suivi, la thérapie, ou la prise en charge et mettre au point de nouveaux marqueurs pour accroître le pourcentage de succès dans le développement des solutions thérapeutiques ».

Course aux subventions

Embarquées dans la course effrénée à la valeur ajoutée mais freinées par un contexte économique guère engageant pour lever des fonds, les équipes de Dhune « courent » donc après les subventions. La labellisation par l’Alliance nationale pour les sciences de la Vie et de la Santé (AVIESAN) comme un des sept centres français du réseau « Centres of Excellence in Neurodegeneration » (CoEN) leur permet de prétendre à des financements internationaux (en 2015, CoEN a sélectionné pour financement 11 projets internationaux, dont 7 impliquant des équipes françaises et 4 à coordination française). Sélectionné en tant que FHU (Fédération hospitalo-universitaire), le projet peut aussi épingler les investissements d’avenir.

À ce titre, le neuropôle devraient être fixé très prochainement sur sa « candidature » à l’appel à projets RHU (Recherche hospitalo-universitaire en santé) dans le cadre du PIA 2, avec à la clé, des subventions « qui peuvent aller jusqu’à 10 M€ sur 5 ans ».

Avant cela, le 21 septembre marquera le regroupement officiel sur le site de La Timone à Marseille de l’ensemble des infrastructures, services, équipements, et compétences en neurosciences, y compris la création d'un Centre d'affaires Neuroscience (NBC) de 2 000 m² pour les entreprises, les technologies découlant des recherches ayant vocation à être sur le champ valorisées.

Les promoteurs locaux des neurosciences espèrent aussi que leurs approches innovantes seront de nature à hameçonner sur le territoire quelques somnités. Pourquoi pas un leader mondial du médicament qui s’intéresserait aux neurosciences. Pourquoi pas un géant mondial en informatique et modélisation. Un Roche et un Dassault par exemple ?

Adeline Descamps

Le cerveau virtuel pour décrypter l'épilepsie est né à Aix-Marseille « Des chercheurs du CNRS, de l'Inserm, d'Aix-Marseille Université et de l'AP-HM viennent de créer pour la première fois un cerveau virtuel permettant de reconstituer le cerveau d'une personne atteinte d'épilepsie », indique l'Institut national pour la recherche médicale, un des acteurs des travaux réalisés au sein de la Fédération hospitalo-universitaire et impliquant l'Institut de neurosciences des systèmes (Inserm/AMU), le Centre de résonance magnétique biologique et médicale (CNRS/AMU/AP-HM), le département épileptologie et neurophysiologie clinique de l'AP-HM, et l'Epilepsy Center de Cleveland. Actuellement, les moyens de comprendre les mécanismes de l’épilepsie sont peu nombreux et relèvent surtout de l'interprétation visuelle d'un IRM et d'un électroencéphalogramme. Or, 50 % des patients ne présentent pas d'anomalie visible à l'IRM. Les chercheurs ont ainsi pu reproduire le lieu d'initiation des crises d'épilepsie et leur mode de propagation, ouvrant la voie d’un diagnostic beaucoup plus précis. Aussi, pour 30 % des patients épileptiques, les médicaments sont inefficaces et leur seul recours est la chirurgie, qui est efficace si le chirurgien a de bonnes indications sur les zones à opérer. Cette « plate-forme » virtuelle les guidera dans ce sens. À terme, le but de l'équipe est d'offrir une médecine personnalisée du cerveau, en proposant, grâce à la virtualisation, des solutions thérapeutiques individualisées. Tandis que les essais cliniques sont en cours afin de démontrer la valeur prédictive de leur découverte, la technologie est par ailleurs à l'essai sur d'autres pathologies affectant le cerveau, comme l'AVC, Alzheimer, les maladies neurodégénératives, ou la sclérose en plaques.