野党は、愛媛県の新文書の記述と安倍晋三首相の答弁の食い違いを一斉に問題視した。立憲民主党の辻元清美国会対策委員長は２１日夜、自民党の森山裕国対委員長と会談。週内に衆参予算委員会の集中審議を実施することや加計学園の加計孝太郎理事長と柳瀬唯夫・元首相秘書官の証人喚問、愛媛県の中村時広知事の参考人招致を求めた。

首相はこれまで、加計氏から獣医学部新設の相談や依頼は「一切ない」と述べ、新設計画を昨年１月に知ったと答弁してきた。ところが新文書には、首相が３年も前に加計氏と面会し、学部新設の説明を受けていたとの内容が記されていた。国民民主党の玉木雄一郎共同代表は「仮に総理答弁がウソだったら紛れもなく内閣総辞職に値する」、共産党の小池晃書記局長も「首相の進退に関わる重大な文書だ」と語り、そろって首相の責任論を展開した。

野党は当時、官房副長官だった加藤勝信厚生労働相が１５年２月に学園関係者と会談したとの記述にも注目する。これまでの問題追及では挙がっていなかった名前で、「当初から官邸を挙げた画策がなされていた可能性が出てきた」（玉木氏）とみるからだ。立憲の蓮舫参院幹事長は「いつも記録と記憶が残っているのは愛媛県だ」「愛媛県がウソをつく理由は何もない」と述べ、事実に真摯（しんし）に向き合うよう政府・与党に求めた。

政府の説明責任への言及は与党内からも相次いだ。

自民の二階俊博幹事長は記者団に「皆さんに疑念を生じさせないような誠実で、しっかりした説明を強く求めたい」と説明。公明党の石田祝稔政調会長も「（愛媛県文書と首相の）どちらかがウソをついている、という話になっている。国民に納得してもらう答弁を総理にお願いしたい」と述べた。

新文書について、自民参院幹部は「愛媛県の職員が勝手に書くわけがない。そこ（資料）に書いてあることが事実だろう」と認める。ただ、官邸幹部は「（新文書には）間違いもあるみたいだ」と述べ、さっそく信頼性を疑問視した。

首相は２１日夜、記者から「１５年２月に加計さんから聞いていたのですか」「『獣医学部、いいね』と言ったのですか」と問われたが、答えることなく首相官邸を後にした。