La nouvelle publication confirme, selon ses auteurs, l'efficacité du traitement, mais la méthodologie employée est toujours autant critiquée par la communauté scientifique pour ses faiblesses.

Va-t-il réussir à convaincre la communauté scientifique et les autorités des bienfaits de son remède contre le coronavirus ? Le désormais célèbre professeur Didier Raoult a profité de la visite surprise d'Emmanuel Macron à l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) de Marseille, jeudi 9 avril, pour lui réserver en avant-première les résultats d'une nouvelle étude prouvant, selon lui, l'efficacité du traitement qu'il teste depuis plusieurs semaines, à base d'un dérivé de chloroquine.

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L'abstract et le tableau récapitulatif des données de notre article portant sur le traitement de 1061 patients sont en ligne !

The abstract and the summary table of our paper on the treatment of 1061 patients are online !https://t.co/mTWj6aGpTkhttps://t.co/lNXZK91etI pic.twitter.com/PLdygNolxG — Didier Raoult (@raoult_didier) April 10, 2020

Mais cette nouvelle étude, dont seul un résumé a été publié, ne fait pas taire les critiques de ses détracteurs. En cause : des biais méthodologiques qui ne permettent pas de prouver scientifiquement l'efficacité du traitement.

Un traitement "sûr et efficace", selon le professeur Raoult

Un résumé de cette étude a été mis en ligne jeudi soir sur le site des pré-publications de l'IHU de Marseille. Après deux premiers essais portant sur des échantillons de faible taille (respectivement 24 et 80 patients), l'équipe du professeur Raoult propose cette fois une étude sur une cohorte bien plus conséquente de 1 061 personnes dépistées positives au Covid-19. Ces patients ont été traités pendant au moins trois jours avec l'association d'un antipaludique, l'hydroxychloroquine, et d'un antibiotique, l'azithromycine. Leur état a été suivi pendant au moins neuf jours.

"L'association de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine, lorsqu'elle commence immédiatement après le diagnostic, est un traitement sûr et efficace contre le Covid-19, avec un taux de mortalité de 0,5%", assure une nouvelle fois le professeur Raoult. Le médecin marseillais souligne que ce traitement "évite les complications et élimine la persistance du virus et la contagiosité dans la plupart des cas".

Parmi les 1 061 patients suivis, un "bon résultat clinique" ainsi qu'une "guérison virologique" ont été obtenus en dix jours chez 973 d'entre eux (91,7% de l'effectif). A l'inverse, un groupe de 47 patients (4,4%) était toujours infecté par le virus à la fin du traitement, mais tous sauf un ont fini par être testés négatifs au bout du 15e jour. Enfin, un "mauvais résultat clinique" a été observé pour 46 patients (4,3%) : 10 d'entre eux ont été transférés dans des unités de soins intensifs, cinq sont morts (0,47%), et 31 ont dû être hospitalisés pendant au moins dix jours. Parmi ce groupe, 25 patients sont désormais guéris et 16 sont toujours hospitalisés.

A ce jour, 98% des patients suivis ont donc été guéris, affirme l'étude. L'équipe du professeur Raoult note en outre que les mauvais résultats cliniques observés chez certains patients sont associés à l'âge (les cinq personnes décédées étaient âgées de 74 à 95 ans), à un état clinique initial plus grave, mais aussi à la prise de certains médicaments, notamment contre l'hypertension.

Une publication incomplète

Les documents mis en ligne sur le site de l'IHU de Marseille sont extrêmement parcellaires : un résumé ("abstract") de l'étude de moins de deux pages et un tableau récapitulatif des principales données. Contactée par franceinfo, l'équipe du Pr Raoult a indiqué ne pas savoir quand l'étude complète serait publiée.

Avec aussi peu de détails, il est difficile de juger sur pièces le travail des auteurs de cette étude. "Ce n'est pas une publication scientifique, mais juste un abstract et un tableau. C'est très décevant", juge un infectiologue sous couvert d'anonymat. "C'est rare qu'on regarde un article avant publication avec un seul résumé et un seul tableau", glisse Xavier Lescure, médecin spécialiste en maladies infectieuses à l'hôpital Bichat à Paris.

Sur la page de l'IHU présentant les documents mis en ligne, il est écrit que "ce traitement a déjà été utilisé par d'autres services de l'AP-HM, avec des résultats comparables, indépendamment de notre équipe". Mais nulle référence à ce sujet ne figure à l'intérieur de la publication. Il est également indiqué que ces données sont publiées "pour que ceci puisse servir éventuellement à des décisions politiques". Un curieux mélange des genres, peu fréquent dans ce type de publications.

Le texte mis en ligne commence d'ailleurs par une assertion bien peu scientifique : "Dans une récente étude, la plupart des médecins dans le monde estiment que l'hydroxychloroquine et l'azithromycine sont les deux médicaments les plus efficaces parmi les molécules contre le Covid-19." Une référence à un sondage à la méthodologie douteuse, comme franceinfo l'a déjà expliqué.

Donc, voilà ce qu'est devenue la recherche ? On publie juste un abstract, qui se base sur des sondages pour considérer qu'un traitement fonctionne et on n'a pas de groupe contrôle ? Là, j'ai même plus mal à ma science, j'ai aussi mal à mon diplôme de doctorat... #Raoult pic.twitter.com/CV9jLyAPnB — Claudie_G (@ClaudieLefort) April 10, 2020

Un flou sur la sélection des patients étudiés

L'étude indique qu'entre le 3 mars et le 9 avril (jour de la publication du résumé), "38 617 patients ont été testés". Parmi eux, 3 165 patients positifs ont bénéficié des soins de l'IHU. Mais l'étude ne porte finalement que sur une partie d'entre eux : "1 061 patients qui répondaient à nos critères d'inclusion". "Il a entendu les critiques sur le fait qu'il fallait que l'étude inclue beaucoup plus de patients pour démontrer quelque chose sur cette maladie", reconnaît Christine Rouzioux, spécialiste en virologie et membre de l'Académie de médecine.

Reste un problème de taille : les documents présentés par le professeur Raoult ne précisent pas comment ces patients ont été choisis. "Sur environ 3 000 patients, l'étude n'en retient que 1 000 environ et on ne connaît pas les critères de sélection des patients", déplore Christine Rouzioux.

Quels patients ont été écartés ? Pour quelles raisons ? Parmi les sujets étudiés, quelle était la part de patients hospitalisés et de patients en ambulatoire ? Beaucoup d'entre eux étaient-ils asymptomatiques ? Aucun détail sur la cohorte de patients n'est disponible dans ce résumé, qui se borne à préciser que l'âge moyen était de 43,6 ans et que 46,4% des patients étaient des hommes. "La méthodologie est toujours aussi insuffisante", tranche la virologue.

Une absence de groupe témoin

Ceux qui avaient critiqué l'absence de groupe témoin dans la précédente étude du professeur Raoult en seront pour leurs frais : cette nouvelle publication ne permet pas davantage de comparer les résultats des patients ayant reçu le traitement avec un autre groupe de patients auquel il n'aurait pas été administré. Ce qui est pourtant la base de toute expérience scientifique visant à prouver l'efficacité d'un traitement.

Toute étude sans bras comparateur ne permet pas de trancher quoi que ce soit.Xavier Lescure, infectiologue à l'hôpital Bichatà franceinfo

Contacté pour commenter l'étude, un chercheur du CNRS nous a sèchement répondu : "Je suis un chercheur, je ne commente pas les études cliniques réalisées sans groupe contrôle. De par son design, cette étude ne peut pas permettre de conclure quoi que ce soit, que le médicament testé soit efficace ou pas."

Une phrase dans le document laisse pourtant entendre qu'une telle comparaison a été effectuée : "La mortalité est significativement plus faible chez les patients ayant reçu au moins trois jours d'hydroxychloroquine-azithromycine que chez les patients traités sous d'autres régimes, que ce soit à l'IHU ou dans tous les hôpitaux publics de Marseille." Mais là encore, il faut croire l'étude sur parole, puisqu'aucun chiffre n'est présenté, ni dans l'abstract ni dans le tableau statistique.

La méthode de comparaison adoptée laisse de toute façon les experts pantois. "Dans les autres hôpitaux de Marseille, ils n'ont pas testé les gens dans la rue [contrairement à l'IHU, qui a proposé de tester toutes les personnes qui se présentaient à sa porte]. Ceux qu'ils ont vus arriver étaient des gens déjà malades. Ce n'est donc pas la même population", juge l'épidémiologiste et biostatisticienne Catherine Hill.

"Ce n'est pas un protocole, assène la spécialiste. Normalement, on définit la population qu'on va étudier. On la divise en deux groupes en tirant au sort : l'un qui va recevoir le traitement expérimental et l'autre qui reçoit idéalement un placebo. Là, il n'y a pas l'ombre d'un groupe contrôle constitué. Ce n'est pas 'randomisé' du tout. Ce n'est pas sérieux."

Des résultats finalement pas si probants

L'IHU du Pr Raoult propose de tester tous les patients qui se présentent dans ses murs. Le texte publié évoque d'ailleurs 38 617 patients testés entre le 3 mars et le 9 avril. Catherine Hill y voit un biais probable de l'étude.

"Ils ont fait tellement de tests qu'ils ont eu tous les hypocondriaques de Marseille qui sont venus, estime l'épidémiologiste et biostatisticienne. Ça renforce ma suspicion que ces patients sont certes positifs au Covid-19, mais plutôt en meilleure santé et avec moins de symptômes que la moyenne."

De fait, les participants à l'essai du Pr Raoult diffèrent du tableau habituel des cas de Covid-19 confirmés. On y trouve moins de formes graves : 95% de patients avec un dégré de gravité "bas", contre 80% en moyenne dans les autres cohortes de patients. L'âge moyen est relativement jeune (43 ans). Enfin, une majorité est constituée de femmes (53,6%), alors que les hommes sont plus susceptibles de développer les formes graves de la maladie. Certains de ces patients testés positifs n'auraient donc sans doute jamais développé de symptômes, ou de très légers.

C'est une très bonne idée de vouloir administrer un traitement précocement, mais sur des personnes à risques susceptibles de développer des formes graves de la maladie.Xavier Lescure, infectiologue à l'hôpital Bichatà franceinfo

Autre écueil soulevé par Catherine Hill : la durée du traitement (trois jours ou plus) et celle du suivi (neuf jours au plus). "Ils sont suivis sur un temps très court. Ce n'est donc pas très étonnant qu'ils n'aient pas beaucoup d'ennuis." La prépublication du Pr Raoult annonce 91,7% de guérison en dix jours. Or d'après les données publiques disponibles, au moins 85% des gens guérissent spontanément du Covid-19, sans aucun traitement.

Il y a un pourcentage de guérison quasi identique à ce qui est décrit dans l'histoire naturelle de la maladie.Christine Rouzioux, spécialiste en virologieà franceinfo

Pour Catherine Hill, "cette étude ne démontre absolument rien. Ça n'apprend rien sur l'efficacité du traitement." "On est toujours aussi perdus que précédemment. Si les choses avaient été bien faites, on aurait déjà la réponse", regrette Christine Rouzioux. "Je ne vais pas donner un médicament cardiotoxique pour arriver à ce résultat", lâche Catherine Hill.

Une prudence partagée par l'Agence du médicament. Après la publication d'une enquête de pharmacovigilance, concluant que les effets secondaires de l'hydroxychloroquine sur le cœur sont connus, l'Agence du médicament (ANSM) indique qu'"il semble qu'ils soient majorés chez les patients du Covid". Ceux-ci présentent souvent un déficit en potassium, élément essentiel à la contraction des muscles, et notamment du cœur, or le nouveau coronavirus semble aussi avoir une toxicité propre sur le cœur.

"Il faut se dépêcher de le proposer à ceux qui y croient même s'il n'est pas, à mon avis, le médicament miracle présenté au début, estime tout de même Marc Gentilini, membre de l'Académie de médecine et spécialiste en parasitologie. On reproche au professeur Raoult de proposer ce médicament trop tôt chez les gens qui pourraient s'en sortir tout seuls. C'est vrai que 80% au moins des patients s'en sortent bien mais d'autres, ceux qui sont relativement jeunes, peuvent être atteints par cette infection et précipités vers des formes graves. Peut-être que dans ces cas-là, ce médicament peut freiner 'l'orage immunologique' qui arrive vers le 10e jour."

"Attendons juste d'avoir des études raisonnables pour discuter leurs résultats et enfin savoir si l'hydroxychloroquine peut contribuer à gérer cette crise", propose la biomathématicienne et épidémiologiste Dominique Costagliola, membre de l'Académie des sciences. Un essai clinique européen baptisé Discovery a été lancé dans plusieurs pays pour tester quatre traitements, dont l'hydroxycholoroquine, et d'autres études étudiant spécifiquement son efficacité ont démarré, notamment au CHU d'Angers. En attendant les résultats, la France a adopté une position prudente : l'hydroxychloroquine est autorisée à l'hôpital uniquement, et seulement pour les cas graves.