米国食品医薬品局（FDA）が今年3月、治療抵抗性うつ病の治療薬として、ケタミンの点鼻薬ヴァージョンであるエスケタミンを承認した。ケタミンがパーティードラッグとして使われていることはよく知られているが、ケタミンはそれ以上に麻酔薬として広く使用されており、世界保健機関（WHO）の「必須医薬品」リストにも含まれている。

ケタミンがどのように麻酔効果をもたらすかは、よくわかっている。脳の中のある受容体に作用するのだ。しかし、ケタミンの抗うつ剤としての効果については、まだまだわかっていないことが多く、ほとんど闇の中といったところである。

しかし、そこにほんの少しの光がさしてきた。ケタミンを投与されたマウスの脳について興味深い発見が、『サイエンス』誌の4月12日号に発表されたのだ。

ケタミンの効果

うつ病に似た状態にするためマウスにストレスホルモンを与えると、マウスは樹状突起スパインを失う。樹状突起スパインとは、神経細胞（ニューロン）が信号を発信するのを助けるごく小さな突起のことだ。ところが、その12時間後にケタミンを投与すると、樹状突起スパインの約半数が再び成長した。

奇妙なことに、ケタミンを投与した直後にマウスの行動に変化が現れたことに研究者たちは気づいたが、それは実際にスパインの再成長を目撃するより約9時間前のことだった。この発見はケタミンの抗うつ効果を100パーセント説明できるものではないが、ケタミンによるもっと効果的な治療法を探る助けになるだろう。

図はマウスの脳を撮影したタイミングとケタミンを投与した時期。写真は上から基準値（ベースライン、0日目）、コルチコステロン投与後（21日目）、ケタミン投与後24時間（22日目）。IMAGES BY MODA-SAVA ET AL./SCIENCE

まず、この研究者たちが、どうやって生きているマウスの脳の構造を顕微鏡で画像撮影したのかを考えてみる必要がある。その答えはもちろん、プリズムとレーザー光を使ったのだ。

プリズムとレーザー光は、脳の中の前頭前皮質と呼ばれる部分を標的にした。図で示したのが、それを画像化したものだ。研究者たちはマウスの脳の片側にプリズムを埋め込み、レーザー光を当てたときにプリズムではね返り、脳の反対側に当たるようにした。

プリズムの斜辺はレーザー光を反射する銀でコーティングされている。プリズムを埋め込むことで、マウスの脳のプリズムを埋め込んだ側は損傷を受けるが、画像化したい側には損傷を与えていない。

復活した樹状突起スパイン

ちなみに、普通のマウスの脳にレーザー光を当てても何も起こらない。このため遺伝子組み換えによって、神経細胞の黄色蛍光タンパク質を活性化できるようにしたマウスを使った。「顕微鏡から発した赤外レーザー光が神経細胞に当たると、黄色蛍光タンパク質が活性化されます」と、論文の共著者でワイル・コーネル医科大学の神経科学者・精神科医のコナー・リストンは説明する。「その蛍光シグナルは同じ光路をたどって顕微鏡に戻ります」

こうしてリストンらは、神経細胞とその樹状突起スパインを撮影することができた。先ほどの画像を見てほしい。基準値（ベースライン）はマウスの脳が通常の状態にあるときのもので、そのすぐ下にあるのはコルチコステロン（CORT）を投与した直後のものだ。

コルチコステロンは、ストレスを感じる経験をすると副腎から分泌されるストレスホルモンである。「コルチコステロンは脳の可塑性を促進して覚醒を促進するので、ある種の学習と記憶を容易にします」と、リストンは言う。「しかし、このホルモンが多量になった状態に長くさらされるのは、いいことではないでしょうね」

ここで、図の一番下のケタミン投与後の画像を見てみよう。樹状突起スパインが復活しているのがわかるだろう。

マウスは「うつ病」にはならないという問題

ところで、この実験で不思議だったのは、樹状突起スパインが復活したのが目に見えるよりも早い時点で、ケタミンを投与されたマウスの行動の変化に気づいたことだ。「それでわかったことは、当初の予想とはまったく反対のことでした」と、リストンは言う。「これらの新しい突起の形成は、少なくともこれらの神経細胞に限ってですが、行動の変化をもたらすうえで必要だったわけではありません。なぜなら、行動の変化のほうが先だったからです」

ここで、この研究結果における重要な注意事項を考えなければならない。マウスは人間ではないということだ。マウスの脳は複雑さという点では人間からほど遠い。今回の研究で問題となっている脳の領域、前頭前皮質については特にそうだ。行動の複雑さにおいても、マウスは人間には遠く及ばない。

「マウスにはそもそも、うつ病などないということを理解しておかなければなりません」と、マウスの脳に与えるケタミンの効果を研究したことのあるイェール大学の精神科学者アレックス・クワンは言う。「マウスは慢性的ストレスを経験しているだけです。慢性的ストレスはうつ状態に近いモデルではありますが、うつ病そのものではありません」

そう、うつ病は神経細胞の突起だけの問題ではない。遺伝子や、脳の中で起きている化学現象、それに環境の問題なのだ。

ケタミンの生化学的な作用

だが、研究者たちにできることは、マウスが慢性的にストレス状態にあることを示す行動を見つけ出すことだ。例えば、マウスは甘味を加えた水を好まなくなる。「これは、うつ病の人の一部がそれまで好きだった食べ物のおいしさがわからなくなる場合があるのと似ています」とリストンは言う。

もうひとつ気をつけておくべきことは、この研究はそもそもケタミンが脳にどんな働きをするか、完全に理解することを目的としたわけではないという点だ。うつ病はいろいろな要素が陰謀のように組みあわされた結果起きるものなので、ケタミンは脳の構造的側面を超えた、もっと生化学的なレヴェルで働くものだ。

例えば、脳の神経伝達物質であるグルタミン酸塩の突起は、ケタミンを投与した直後すぐに見ることができる。「それはちょうど、脳のこれらの領域を再びオンラインにするように見えます。それにはふたつの方法がありそうです」と、ケタミンを研究しているイェール大学の精神科学者ジェラード・サナコラは言う。「ひとつは、まさに刺激を強めることで、主にグルタミン酸塩を大量に放出させるというものです。これは実際には、回路をオンラインに保っておく新しいコネクションを形成することなのです」

エクササイズの意外な効能

ということは、ケタミンは脳の可塑性を利用しているのかもしれない。つまり、あなたの脳の神経構造は変化のない固定されたものではないということだ。ケタミンの抗うつ効果は平均して1週間しか持続しないが、今回の研究結果はケタミンの有効性を向上させる可能性を見つけ出したことになる。

「今回の研究結果から、ケタミンの抗うつ効果を支援するためには、これらの新しいコネクションの形成が重要ということがわかりましたが、その経過はわたしたちの予想とは違っていました」と、リストンは言う。「新しいコネクションの形成を強く誘発することが必要なのではなく、それを長期的に『持続させる』ことが必要だったのです」

この研究結果は、精神科医がケタミンの治療効果を拡大する助けになるだろう。ヒトの脳の神経細胞の成長を助ける単純な方法はいくつかあるからだ。「エクササイズが新しい神経細胞の誕生を促進することがわかっています。エクササイズは新しいコネクションの形成も促進します。ですから、エクササイズのようなごく簡単なことで、これらの効果を向上させるのに役立つと考えることができます」

重要な課題も山積

ケタミンが脳にどのように働くかについての研究が進むにつれて、ケタミンの長所を最大限に利用し、副作用をなくせるようになるだろう。副作用とは対外離脱体験のことで、それがあるからこそケタミンは人気のパーティードラッグになっている。

一方で、治療に使う際には困難もある。「わたしたちはケタミンのメカニズム（働き方）を探っています。それがわかれば、これまでと同様の治療効果をもたらしながら、副作用プロファイルのない、より的を絞った治療法を開発できるからです」と、ケタミンの研究をしているメリーランド大学医学部の神経薬理学者トッド・グールドは言う。

なぜ、そんな研究をしているのかというと、うつ病の治療を受けている患者の30～40パーセントは、現在使われている選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの薬を処方されても、適切な治療を受けていることにはならないからだ。徐々に適切な治療を受けられるようになる場合でも、薬の効果が現れるのは遅い。

これは現在、うつ病の症状に苦しんでいる患者たちにとって問題だ。「現在使われている薬は、効果が完全に現れるまでに何カ月もかかる場合もあり、少なくとも数週間かかります」とグールドは言う。「ケタミンなら数時間から数日で効果があります」。だが、ケタミンは誰にでも効くわけではない。

精神医学はケタミンという強力なツールを見出した。まだまだ謎の多いツールではあるが。いずれにしてもいくつかのプリズム、レーザー光、マウスの脳だけでは何も治すことはできないのだ。