La seule chose dont on est sûr est que le Covid-19 n’est pas létal pour ceux dont le système immunitaire n’a pas été fragilisé. C’est la seule certitude sur laquelle s’accordent tous les gens sérieux du corps médical et de la recherche scientifique après des mois d’épidémie ! Pourtant, tout le monde a entendu des bonimenteurs de toutes les professions s’inviter dans les média pour raconter tout et son contraire. Sur la maladie, sur de prétendus remèdes issus des laboratoires pharmaceutiques, sur les méthodes les plus efficaces pour contenir la progression de la maladie, sur la dangerosité du virus et sa propagation « phénoménale ». Nous avons été intoxiqué de mensonges et d’affirmations que les faits contredisent très rapidement.

Ce que nous constatons après des semaines de bobards et d’affirmations péremptoires sans fondement est que Big Pharma est toujours mis en avant pour trouver des solutions qu’il n’a pas. Il est question de remèdes qui n’ont rien soigné malgré les affirmations des agents issus des milieux de la recherche et du corps médical représentants les argentiers des lobbies pharmaceutiques ou Big Pharma. Aucune expertise n’a à ce jour démontré un quelconque lien dans l’amélioration sanitaire de l’écrasante majorité des personnes atteintes par la maladie grâce à un protocole proposé par les laboratoires. Tout ce qui a prévalu jusqu’à maintenant c’est beaucoup de bruit et des « grandes gueules » se mettant en avant soutenu part une « toile d’araignée » de réseaux. Or, une affirmation mille fois répétée sans aucune démonstration scientifique sérieuse n’est qu’un pet dans l’eau !

Voici ce qu’en disent les médecins sur le terrain : « Le Covid-19 nous a tous trompés, mais nous sommes peut-être en train de trouver son secret. Au cours des 3 à 5 derniers jours, une montagne de publications est apparue à New York, en Italie, en Espagne, etc. concernant le COVID-19 sur les caractéristiques des patients qui tombent gravement malades. Il n’y aurait ni « pneumonie » ni SDRA. Du moins, pas le SDRA avec les protocoles et procédures de traitement établis que nous connaissons. Les ventilateurs ne sont pas seulement la mauvaise solution, mais l’intubation à haute pression pourrait en fait causer plus de dommages qu’en son absence. » Ce qui montre de façon décisive que ceux qui sont sur le terrain naviguent à vue face aux cas de patients qui ne peuvent compter sur des défenses immunitaires saines !

A l’inverse, des milliers de personnes ont recouvré leur santé grâce à un système immunitaire sain ou se sont aidés de façon traditionnelle en utilisant toutes sortes de produits naturels qui ont amélioré leur santé. Dans tous les cas, la crise sanitaire est surmontée par ceux qui n’ont aucune pathologie favorisant l’effet destructeur du virus. Et ce qui est certain c’est que les remèdes traditionnels ont au moins une qualité que n’ont pas les « poisons chimiques » produits en laboratoire pharmaceutique. Les prises sont sans risques car sans effets indésirables. A titre d’exemple, l’huile essentielle de Cannelle réussit de façon certaine ce que tous les médicaments réunis ne sont pas capables avec autant d’efficacité. La destruction des virus (microbes, bactéries et parasites), ce que techniquement on nomme la charge virale. Elle est donc largement supérieure à tous les remèdes chimiques concoctés dans les laboratoires !

Bien plus que la question sanitaire, ce sont les enjeux politiques et économiques qui sont déterminant à l’heure actuelle. Le crash financier à nos portes balaiera sans le moindre doute l’économie mondiale comme un « fétu de paille ». L’enjeu réel va donc au-delà de la question sanitaire qui devient forcément secondaire mais reste un « outil » essentiel de domination. Et, préparer l’après confinement est déterminant pour tous les gouvernements. La seule question sur la table aujourd’hui est de savoir comment pouvoir affronter la terrible colère des peuples ? Comment alors s’y préparer pour pouvoir faire échec à une violente contestation qui emportera tous les régimes – dont l’épicentre est le monde occidental – bâtis sur la financiarisation de l’économie à la veille de leur effondrement ?

L’échec total de l’ultralibéralisme dont les promoteurs, la haute finance mondiale, tentent de survivre entraînera le monde dans un désordre auquel les gouvernements, qui y sont organiquement liés, essaient de se préparer en misant sur la gestion d’un confinement prolongé par la liquidation d’espaces de liberté et la mise sous tutelle de droits politiques et sociaux. Le réveil sera très certainement douloureux pour tous…

L’article qui suit est l’illustration parfaite de ce qu’est l’enfumage dans le monde de la recherche pour faire valoir des affirmations sans démonstration sérieuse et sans aucun fondement scientifique rigoureux !

L.E.D

Hydroxychloroquine et Covid-19 : La méthode Raoult ne nous aide pas

Préambule

Ce papier est né d’une volonté de vulgariser un article publié à destination des médecins généralistes belges. En effet, la pandémie actuelle nous touche tous et le débat autour de ses stratégies thérapeutiques a quitté, pour le meilleur et pour le pire, la sphère des experts pour s’immiscer dans le débat public. À ce titre, il semblait pertinent de donner au plus grand nombre les clés d’analyse de ces études qui ont fait couler tellement d’encre. Il s’agit d’une tâche difficile dans la mesure où leur figure de proue, en se positionnant directement contre la méthode scientifique, a rendu inaudible une partie des critiques qui lui sont adressées. Aussi disons-le d’emblée : l’objectif ici n’est pas de couper les cheveux en quatre pour démonter deux études qui, malgré quelques défauts, seraient le mieux qu’on puisse faire dans le contexte d’urgence. Car ces études n’ont pas juste quelques défauts, elles sont à ce point mal construites et mal analysées qu’aucune conclusion ne peut en être tirée et que des soupçons d’inconduite scientifique sont légitimes.

Quelques mots sur l’hydroxychloroquine

L’hydroxychloroquine (HCQ) est un médicament bien connu. Initialement utilisé pour tuer le parasite responsable de la malaria, il est également utilisé depuis des années pour les maladies rhumatismales chroniques en raison de ses propriétés immunomodulatrices[1]. Cet effet de modulation du système immunitaire pourrait être intéressant pour le COVID-19, sachant que les formes sévères semblent être liées à une hyperactivation du système immunitaire[2]. En outre, l’HCQ présente une activité in vitro sur le SARS-CoV-2 à deux niveaux :

Elle est capable d’empêcher le virus de se multiplier, et ce à des doses plus faibles que la chloroquine dont elle est un dérivé[3] Elle empêche la pénétration du virus au sein de la cellule par deux mécanismes différents : en modifiant les récepteurs auxquels le virus se lie et en empêchant la fusion du virus avec la membrane cellulaire[1]

Rajoutons à cela que son profil de sécurité est bien connu vu sa présence depuis des décennies dans notre pharmacopée et que son coût est faible, ce qui est précieux en cas de pandémie, notamment vis-à-vis des pays aux ressources plus limitées.

Dit comme ça, l’HCQ semble miraculeuse et c’est sans doute ce qui avait permis d’affirmer qu’elle représentait une « fin de partie » dans notre lutte contre le COVID-19. Toutefois, l’enthousiasme légitime provoqué par cette molécule doit être tempéré. En effet, si des effets antiviraux ont été montrés in vitro depuis les années 60 pour la chloroquine, aucune infection virale n’a été traitée avec succès chez les êtres humains à ce jour par cette molécule[4]. Par ailleurs, la pathogénie du COVID-19 est encore méconnue. A ce titre, les effets immunitaires de l’HCQ sont imprévisibles et on ne peut exclure qu’ils pourraient aggraver la maladie, comme cela avait été le cas lorsqu’on avait essayé de s’en servir contre le Chikungunya[5]. Seuls des essais cliniques rigoureux permettront de trancher la question.

Résumé des études marseillaises

La première étude[6] comportait un groupe contrôle, c’est-à-dire des patients qui ne reçoivent pas la molécule et portait sur 42 patients, 26 patients traités et 16 patients témoins. L’objectif primaire (outcome primaire) était de savoir si le virus était encore détectable au sixième jour (J6). 6 patients ont été exclus de l’analyse et tous étaient dans le groupe HCQ. Les raisons de cette exclusion étaient un transfert en soins intensifs pour 4 d’entre eux (dont 1 décès), 1 sortie prématurée d’hôpital et 1 arrêt de traitement pour nausées. A J6, 70% des patients HCQ avaient une PCR négative contre 12,5% des patients témoins (p=0,001).

La PCR (Polymerase Chain Reaction) est une technique permettant de mesurer la quantité d’ADN ou d’ARN présente dans un échantillon. Pour ce faire, l’ARN est lié à une sonde fluorescente et amplifié à chaque cycle de la machine jusqu’à ce que la fluorescence devienne détectable. Ce moment correspond au « cycle seuil » (Cycle threshold ). En pratique, plus cette valeur est élevée et moins il y avait d’ARN dans l’échantillon. En effet, s’il faut 30 cycles d’amplification pour détecter l’ARN du virus dans l’échantillon, on comprend qu’il y a moins de virus que si son ARN devient détectable après seulement 10 cycles d’amplification. C’est cette méthode qui permet de déterminer la charge virale d’un échantillon, c’est-à-dire la quantité de virus présent. Dans le cadre de cette étude, les auteurs ont considéré qu’une valeur seuil supérieure à 35 cycles signifiait que la PCR était négative. Nous y reviendrons.

Revenons aux patients : 6 traités par l’HCQ ont également reçu de l’Azithromycine (AZ) et 100% de ces 6 patients avaient une PCR négative à J6, contre 57,1% des patients sous HCQ seule et 12,5% des patients témoins (p<0,001). Les auteurs ont donc conclu que leurs résultats étaient prometteurs et que tous les patients devraient être traités par la combinaison HCQ+AZ afin de guérir la maladie et de réduire la transmission.

La deuxième étude[7], présentée comme observationnelle a suivi 80 patients sous HCQ+ AZ sans groupe contrôle. 3 outcomes primaires ont été étudiés :

(1) le besoin en oxygène ou le transfert en soins intensifs après 3 jours de traitement

(2) la contagiosité, déterminée par une PCR négative

(3) la durée d’hospitalisation.

Au niveau clinique, 65 patients (81,1%) sont sortis de l’hôpital, 15% ont eu besoin d’oxygène, 3 patients (3,8%) ont dû aller aux soins intensifs et un 1 patient est décédé (1,25%). La durée moyenne d’hospitalisation était de 4,6 jours. Au niveau virologique, 83% des patients étaient négatifs au J7 et 93% au J8. A J10, 2 patients étaient encore positifs. Ils concluent que cette étude confirme l’efficacité de leur association dans le traitement du COVID-19 et la réduction de la contagiosité.

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Analyse des études

Ne tournons pas inutilement autour du pot : rien ne va dans ces études. Dans un souci de concision nous ne soulèverons que les trois problèmes les plus graves : le design, le choix d’outcome et l’analyse statistique. Pour celles et ceux qui désireraient plus de détails, l’analyse complète est disponible en PDF plus bas et aborde d’autres problèmes tels que l’éthique douteuse de ces études.

Le design

C’est le reproche qui a été le plus souvent souligné aussi ne nous attarderons-nous pas dessus trop longtemps. Le design ne permet simplement pas de prouver l’efficacité du médicament, même si tout le reste avait été bien fait, ce qui n’est pas le cas. Pourquoi ? Parce que la première étude n’a pas de vrai groupe contrôle et n’est pas randomisée tandis que la seconde n’a pas de groupe contrôle du tout. Tout l’art d’un essai clinique est d’essayer de réduire au maximum le rôle du hasard (et des facteurs environnementaux) pour pouvoir tirer des conclusions. À cette fin, l’utilisation d’un groupe contrôle est indispensable, a fortiori lorsqu’on étudie une maladie dont la majorité des patients guérissent spontanément. Mais faire deux groupes n’est pas suffisant : il faut être sûr qu’ils soient comparables et c’est là qu’intervient la randomisation. En effet, si le groupe A était composé de jeunes en parfaite santé et le groupe B, de personnes âgées avec de nombreuses comorbidités (autrement dit des maladies déjà présentes chez le patient), on ne pourrait pas juste expliquer une différence entre les deux groupes par le fait qu’un des deux a reçu un médicament, puisque d’autres facteurs jouent également. La randomisation a donc pour but de faire en sorte que toutes les variables qui influent sur l’évolution de la maladie soient les mêmes dans les deux groupes. Cela est d’autant plus important dans une maladie comme le COVID-19 où nous ne connaissons pas encore la totalité de ces variables. Sans randomisation, on ne peut donc exclure que d’autres facteurs que le traitement aient mené à une différence entre les deux groupes. Et, face à un tel problème de santé publique, on doit être sûr de ce qu’on fait.

Le choix d’outcome

Choisir comme outcome principal le fait que la PCR soit négative à un moment donné n’a pas d’intérêt. En effet, chez un même patient, les résultats peuvent être négatifs un jour, positifs le lendemain puis négatifs à nouveau le surlendemain[8,9]. Les patients négatifs à J6 auraient donc très bien pu redevenir positifs à J7, et ce fut d’ailleurs le cas d’un des patients sous HCQ+AZ qui, de l’aveu des auteurs, est redevenu positif à J8. Un outcome virologique plus intéressant aurait été de comparer le temps nécessaire pour que les PCR deviennent négatives plusieurs jours de suite pour voir si ce temps était plus court chez les patients recevant un traitement[10]. On aurait dès lors pu conclure avec plus de fiabilité si les patients étaient contagieux moins longtemps avec le protocole marseillais. Une autre possibilité aurait été d’étudier réellement la charge virale en donnant des résultats chiffrés plutôt que de se limiter à positif/négatif dans l’analyse, ce qui ignore totalement que les différents participants n’avaient pas la même charge virale de base en début d’étude. Une charge virale, par définition, est une valeur chiffrée, quantitative. La transformer en une valeur qualitative (oui/non) fait perdre des informations précieuses. Comme si l’on distinguait les gens en petit versus grand (qualitatif) plutôt que de donner leur taille en centimètre (quantitatif).

En pratique, on ne considère donc jamais qu’un résultat de PCR négatif seul soit suffisant pour considérer le patient guéri ; on prend en compte d’autres facteurs comme son état clinique, les scanners pulmonaires, etc. Pour bien comprendre cela, signalons simplement que le patient décédé dans la 1ère étude avait une PCR négative la veille de son décès. Difficile de considérer cela comme une guérison. Mais il y a plus interpellant : les auteurs de l’étude avaient initialement prévu que l’outcome primaire soit le pourcentage de PCR négatives à J1, J4, J7 et J14[11] et ils ont changé d’avis en cours d’étude sans aucune explication. Les résultats étaient-ils moins bons à J7 qu’à J6 ? On ne le saura jamais. Cette pratique, appelée « outcome switching » (qu’on pourrait traduire par déplacement des buts) est un énorme problème d’éthique de recherche et de fiabilité des données. Imaginons que je désire mettre au point un médicament contre la fièvre et que je décide à l’avance de définir la fièvre comme une température > 38°C. Pas de chance, mon médicament ne parvient en moyenne qu’à faire chuter la température à 38,2°C. Si je suis honnête, je considère que le médicament est inefficace, par rapport aux critères que j’avais fixés à l’avance. Si j’ai vraiment envie de publier quelque chose, je n’ai qu’à modifier ma méthode pour définir la fièvre comme étant une température > 38,5°C. Magie, mon médicament fonctionne désormais. C’est ça l’outcome switching et c’est pour ça que la pratique est aussi grave. Toujours dans le registre de l’outcome switching : la 1ère étude devait initialement évaluer si la mortalité était inférieure dans le groupe traitement par rapport au groupe contrôle. Problème : il n’y a eu qu’un décès et il a eu lieu dans le groupe traitement. Les auteurs ont donc choisi d’exclure le patient et n’ont plus jamais reparlé de cet outcome qu’ils avaient prévu d’évaluer avant le début de l’étude. On comprend bien que l’histoire racontée aurait été radicalement différente si les auteurs s’en étaient tenus à leur protocole initial. « 100% des décès ont eu lieu dans le groupe ayant reçu le traitement », c’est plus honnête mais c’est moins vendeur.

L’analyse statistique

Donc la méthodologie est mauvaise, voire potentiellement malhonnête, mais qu’en est-il des données et de leur analyse ? Ce n’est hélas pas mieux. Premièrement, parlons des 6 patients exclus de l’analyse. Ceux-ci représentent 23,1% du groupe traitement, ce qui est énorme et risque de fausser l’analyse. Une analyse dite « en intention de traiter », c’est-à-dire qui prend en compte toutes les personnes qui ont reçu le traitement aurait permis d’éviter cela et aurait été plus honnête vu le sort des patients exclus. Tout le monde peut mettre au point un traitement révolutionnaire s’il retire de son analyse les patients dont l’état s’est aggravé. Mais ce n’est pas le pire.

En effet, alors que l’objectif était de savoir si les PCR étaient négatives à J6, tout le monde n’a pas été testé à J6. 5 des 16 patients contrôles n’ont pas été testés à J6 et les auteurs ont considéré qu’ils étaient encore positifs. Dans le même ordre d’esprit, 1 patient du groupe traitement n’a pas été testé à J5 et J6 et il a été considéré comme négatif. Autrement dit, lorsque les tests n’étaient pas réalisés, les auteurs ont extrapolé les résultats en considérant que les patients traités étaient guéris et que les patients non traités ne l’étaient pas. Des statisticiens ont refait l’analyse des données en excluant les patients qui n’avaient pas été testés[12]. Résultat : l’effet de l’hydroxychloroquine est désormais anecdotique avec un niveau de preuve « valant à peine une mention ».

Pour ce qui est de la combinaison HCQ+AZ, les auteurs surestiment très largement l’efficacité de cette bithérapie à partir de leurs propres données. En effet, une autre équipe de statisticiens a montré qu’ils avaient comparé la bithérapie directement au groupe contrôle plutôt qu’à la monothérapie[13]. Or, si l’on veut évaluer l’intérêt d’ajouter une deuxième molécule, il est plus pertinent de comparer le groupe qui a reçu les deux traitements à celui qui n’en a reçu qu’un. Procéder comme les auteurs revient à comparer les gens qui prennent du Doliprane avec de l’eau sucrée aux gens qui ne prennent pas de Doliprane et conclure que la combinaison Doliprane + eau sucrée est efficace pour faire baisser la température. Les deux équipes de statisticiens ont donc refait l’analyse en comparant directement la combinaison HCQ+AZ à l’HCQ seule et, surprise, l’effet de la combinaison n’est pas statistiquement significatif[12,13].

La deuxième étude, de son côté, a simplement prouvé que les gens guérissaient au fil du temps, ce qui est attendu vu les 92% de formes légères de l’échantillon. En effet, 90% des patients avec une forme modérée ont une PCR négative dans les 10 jours suivant l’apparition des symptômes, et ce sans recevoir aucun traitement[14].

Conclusion

Ces deux études ne permettent aucunement de savoir si le traitement proposé est efficace. L’argument de l’urgence ne peut pas tout justifier, sachant que les 3 problèmes majeurs relevés ici auraient pu être corrigés sans prendre plus de temps. En outre, ne pas être plus avancé sur l’efficacité d’un traitement après des études signifie que les études en question étaient une perte de temps et de ressources, ce qui contredit l’argument de l’urgence.

L’HCQ sera peut-être efficace mais il faudra attendre que des études ultérieures le démontrent. La combinaison HCQ+AZ, de son côté, n’est même pas appuyée par les données des études marseillaises, ne bénéficie pas du même faisceau d’éléments in vitro que l’HCQ et présente un danger non négligeable au niveau cardiaque[15]. Cette piste ne m’apparaît donc pas comme prometteuse et il est logique que des études telles que Solidarity ou Discovery ne l’envisagent pas.

Dans tous les cas, la communication grandiloquente autour de ces études a déjà eu des conséquences en termes d’empoisonnement à la chloroquine ainsi que de pénurie pour les patients en ayant réellement besoin[16] et l’on ne peut pas exclure que cela a fait pire que mieux pour les nombreux patients qui en ont reçu. Cela illustre malheureusement qu’en période de crise nous avons besoin de notre esprit critique et de notre rigueur, sans doute plus encore qu’en temps normal.

Référence

[1] Zhou D, Dai S-M, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2020;:dkaa114. doi:10.1093/jac/dkaa114 [2] Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet 2020;395:1033–4. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0 [3] Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis Published Online First: 9 March 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237 [4] Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Research 2020;177:104762. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104762 [5] Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clinical Infectious Diseases 2020;:ciaa321. doi:10.1093/cid/ciaa321 [6] Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020;:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 [7] Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study (non publié). 2020. [8] Lv D, Ying Q, Weng Y, et al. Dynamic change process of target genes by RT-PCR testing of SARS-Cov-2 during the course of a Coronavirus Disease 2019 patient. Clinica Chimica Acta 2020;506:172–5. doi:10.1016/j.cca.2020.03.032 [9] Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med 2020;382:1177–9. doi:10.1056/NEJMc2001737 [10] Jin X, Pang B, Zhang J, et al. Core Outcome Set for Clinical Trials on Coronavirus Disease 2019 (COS-COVID). Engineering 2020;:S2095809920300424. doi:10.1016/j.eng.2020.03.002 [11] Fondation Méditerranée Infection (FMI) – IHU Méditerranée Infection. Treatment of Coronavirus SARS-Cov2 Respiratory Infections with Hydroxychloroquine (Clinical Trial Protocol – 2020-000890-25). 2020. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-000890-25/FR (accessed 29 Mar 2020). [12] Hulme OJ, Wagenmakers E-J, Madelung CF, et al. Reply to Gautret et al. 2020: A Bayesian reanalysis of the effects of hydroxychloroquine and azithromycin on viral carriage in patients with COVID-19. 2020. https://osf.io/7ax9w/ [13] Dahly D, Gates S, Morris T. Statistical review of Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial (Version 1.1). Zenodo 2020. doi:10.5281/zenodo.3725560 [14] Liu Y, Yan L-M, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. The Lancet Infectious Diseases Published Online First: March 2020. doi:10.1016/S1473-3099(20)30232-2 [15] Tisdale JE. Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes: Role of the pharmacist in risk assessment, prevention and management. Can Pharm J (Ott) 2016;149:139–52. doi:10.1177/1715163516641136 [16] Alfred H.J. Kim, Jeffrey A. Sparks, Jean W. Liew, et al. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Published Online First: 30 March 2020. doi:10.7326/M20-1223

Une version plus complète diffusée par le Collège de Médecine Générale francophone de Belgique (CMG) et par la Société Scientifique de Médecine Générale (SSMG) est disponible en Pdf.

Source : Hydroxychloroquine et Covid-19 : La méthode Raoult ne nous aide pas