米国では毎日、22人の臓器移植待機患者が死亡している。肝臓や腎臓やすい臓をホスト動物の体内で培養することが可能になれば、医療の世界における臓器不足は解消されるだろう──こうした期待を高める研究が、先日発表された。

ヒトの臓器をほかの動物の体内でつくるうえで鍵になるのが、キメラ、すなわち複数の生物種の細胞の複合体を1個体として発達させる技術だ。この数十年、研究者たちはペトリ皿に入った幹細胞を、実際の機能を備えた3次元の組織や器官に分化させようと悪戦苦闘してきたが、技術的課題や政治的ハードルに行く手を阻まれてきた。

だがこのほど、2つの画期的な論文により、キメラの謎の解明に大きな前進がもたらされた。来年のいまごろには、ヒトとブタのキメラからできた胆嚢をAmazonで注文できるだろう──などと言うつもりはもちろんないが、研究者たちは、これまで不可能だった2つのことを成し遂げた。1つめは、ヒトとブタという、系統的に遠く離れた2つの種を1つの胚に合体させること。2つめは、ラットの体内で培養したマウスの臓器を使って、マウスの病気を治すことだ。

カリフォルニア州ラホヤにあるソーク研究所で、生物学者のフアン＝カルロス・イスピスア＝ベルモンテとジュン・ウーは、4年の歳月を費やし、さまざまな種類のヒト成人幹細胞を1,500個のブタの胚に注入し続けた。使用したのは、皮膚または血液細胞に由来する、天然の幹細胞と同じはたらきをするよう再プログラムされた人工幹細胞だ。彼らが知りたかったのは、どの細胞が受精後最初の数週間を生き延びられるかだ。

1月26日付で学術誌『Cell』に掲載された論文によれば、もっともうまくいったのは、「中間的」な多能性幹細胞、すなわち、「白紙状態」と、「個々の組織に分化し始める直前の幹細胞」の間に位置する細胞だった。これらの細胞は、ヒトとして初めて、ブタの体内への定着に成功したのだ。注入から約20日後、10万個のプタ細胞に1つほどの割合でヒト細胞が生存していることが、蛍光マーカーによって可視化された。

「これはまさに偉業です」と、ミネソタ大学でキメラプロジェクトを率いる心臓専門医、ダニエル・ギャリーは言う。「彼らと他の研究チームの違いは、実験を成功させた動物胚の数です」

イスピスア＝ベルモンテとウーは、ヒトとウシの胚盤胞期（受精から数日後の、約250個の細胞からなる胚が、子宮壁に着床する前の段階）におけるキメラ胚の作製にも成功したが、ブタに絞って研究を継続した。ブタには医学研究に長らく貢献してきた歴史があるからだ。ブタの心臓弁は今でも心臓移植に使用されているし、遺伝子組み換え技術が発達するまで、インスリン製剤はブタ由来のものだった。

ヒトiPS細胞を注入された、受精後4週目のブタ胚。IMAGES COURTESY OF SALK INSTITUTE

一方、他の研究の進展も相まって、研究者たちの間に人工インスリン自体が不要になることへの期待が高まっている。米国に糖尿病患者はおよそ3,000万人いて、人工インスリンなしでは生きられない重症患者は300万人を超える。キメラ技術によって、こうした患者たちが自分でインスリンをつくりだせるようになる可能性があるのだ。

それを示したのが、1月25日付で『Nature』誌に掲載された、幹細胞生物学者の中内啓光（東京大学/スタンフォード大学）らによる論文だ。少なくとも、ラットでは成功したのだ。中内のチームはまず、遺伝子を操作して、すい臓をつくれないラットを用意した。そしてすい臓のないラットの胚に、マウスの幹細胞（こちらはすい臓をつくるのに必要な遺伝子をすべてもっている）を注入した。するとラットは通常どおり発達した。ふつうのラットとの唯一の違いは、すい臓がほぼ完全にマウスの細胞でできていることだけだ。

中内らは、ここから実験をさらにもう一段階進めた。彼らはラットとマウスのキメラから、インスリンを生産するすい臓細胞の小さな一群（「すい島」や「ランゲルハンス島」と呼ばれる）を摘出し、糖尿病のマウスに移植したのだ。すい島はマウスに定着し、十分な量のインスリンを生産して、マウスの血糖値は1年以上にわたって通常の範囲で推移した。簡単に言えば、マウスの糖尿病が治ったのだ。キメラから生まれた臓器によって病状が治癒した、初めての事例といえる。

「この研究で本当に重要なことは、ラットの体内で形成されたマウスのすい臓が、想定した病状に対して期待どおりに反応したことです」と、ミネソタ大学のギャリーは言う。これは糖尿病患者にとってすばらしいニュースだ。異種間で移植された臓器が機能したということは、ブタの体内でつくられた臓器が、持って生まれた臓器のように人体のなかで機能する可能性があることを意味するからだ。

想定外の臓器が形成された

しかし、話は簡単ではない。ドナー動物が想定外の臓器をつくることがあるのだ。イスピスア＝ベルモンテとウーも、ヒト/ブタやヒト/ウシのキメラ作成に着手する以前は、マウス/ラットのキメラを使った研究をしていた。彼らは、CRISPRを使ったゲノム編集で各組織の形成に必須の遺伝子を欠損させ、心臓、すい臓、眼をつくれないマウスを生み出した（関連記事：遺伝子編集・科学とビジネスの倫理の迷宮──神の鋏、CRISPR-Cas9）。そして、これらのマウスにラットの幹細胞を導入し、欠損した器官を補うかどうかを検証した。予想どおりマウスは、ラットの眼、ラットの心臓、ラットのすい臓を発達させた。しかし、一部のラット幹細胞は、マウスの体内で胆嚢へと分化した。このどこが奇妙なのか？ 実はラットは、約1,800万年前に胆嚢をつくるのをやめているのだ。

こうした現象から示唆されるのは、ラットに胆嚢がないのは、胆嚢をつくることができないためではなく、ラットに特有の発生過程における指令が形成能を抑制しているためであり、環境が変われば、隠れていた形質が顕在化するということだ。ヒトも同様と考えるのが妥当だと、ウーは言う。「わたしたちの体は、ヒトのものとされる器官や組織をつくりだしますが、それ以上の能力も持っているかもしれません。進化の過程で不要になったために抑制されていた能力が、環境が変わることで解き放たれる可能性があるのです」

それを見定めるためには、ヒト幹細胞のホスト動物への定着率を上げなければならない。ソーク研究所のチームを待ち受ける次のハードルは、ブタ細胞に対するヒト細胞の割合を、1,000個に1個、さらには100個に1個へと高めることだ（冒頭で述べたように、同研究所で作製されたブタ胎児で確認されたヒト細胞の割合は現在、ブタ細胞10万個に1個というものだ）。

「それができて初めて実用化の検討に入れるでしょう」と、ウーは言う。だが、それと同時に倫理的課題も切迫したものになってくる。キメラにいくつヒト細胞があれば、ブタではなくヒトとみなすべきなのだろう？ 細胞の種類や、できる組織の種類によって違う判断をすべきなのだろうか？

「これは、さまざまな要件をバランスさせるべき問題です。それぞれの要件のベストな量と位置を知る必要があります」と、幹細胞研究者ポール・ノフラーは言う。一方で同氏は、研究者も政治家も、もはや対話を始めるベストタイミングをうかがっている場合ではない、とも指摘する。

米国立衛生研究所（NIH）は2016年8月、15年に発効した「ヒトキメラ胚研究への公的資金提供の一時停止」を解除する提案を発表した。それ以来NIHには、キメラ研究に関する2万2,000件ものパブリックコメントが寄せられた。本記事で紹介した2つの研究はいずれもNIHの資金提供を受けていないが、これらの研究結果に熱い視線が向けられたことで、この分野の研究資金が増え、研究が加速度的に進展するのではとの声が多く聞かれる。臓器移植リストの待機患者たちは、一刻も早い予算配分を切望しているはずだ。