L'obésité, épidémie mondiale, dépend de multiples facteurs : alimentation trop riche, diminution de l'activité physique, prédispositions génétiques. La composition de la flore intestinale constitue un facteur supplémentaire, jusqu'ici négligé, mais qui semble se trouver à l'intersection de tous les autres. Un déséquilibre dans la population bactérienne se révèle en effet capable d'engendrer un surpoids, comme le montre une étude sur la souris publiée mercredi 11 novembre dans la revue Science Translational Medecine.

La démonstration apportée par Jeffrey Gordon (Washington University School of Medicine, Saint Louis) et ses collègues est éclatante : transférée à des souris exemptes de flore intestinale, celle provenant de matière fécale humaine est rapidement modifiée par un régime alimentaire surchargé en sucres et en graisse. Cette population bactérienne se montre à son tour capable de rendre obèses des souris qui suivent un régime alimentaire normal.

Il y a quelques années, Peter Turnbaugh et Jeffrey Gordon avaient publié un article remarqué dans l'hebdomadaire Nature (Le Monde du 22 décembre 2006), dans lequel ils montraient que, chez l'homme comme chez la souris, la flore intestinale diffère selon que les individus sont minces ou obèses. Deux familles de bactéries prédominent dans l'intestin : les bactéroïdètes (dont il existe une vingtaine de genres différents) et les firmicutes (plus de 250 genres parmi lesquels les lactobacilles, les mycoplasmes et les clostridium).

Chez les personnes obèses, l'équilibre est rompu en faveur des firmicutes, et cela se traduit par une plus grande capacité de cette flore microbienne à extraire des calories des aliments. Pour autant, si ce constat laissait entendre que l'obésité modifie la nature de la flore intestinale, cela ne signifiait pas que les différences de composition de la flore puissent déterminer le poids corporel. Jeffrey Gordon et ses collègues avaient alors réalisé une expérience où ils transféraient la flore intestinale de souris obèses chez des souris minces. La capacité d'extraire des calories s'était accrue chez celles-ci, tout comme leur poids. CQFD...

Dans leur nouvelle étude, Gordon, Turnbaugh et leurs collègues ont voulu démontrer les possibilités ouvertes en matière d'étude des mécanismes de l'obésité par une telle approche, couplée à l'accroissement spectaculaire des capacités des appareils de séquençage, qui rendent possible l'étude des collections de gènes de la flore microbienne.

Ils ont pour cela recréé l'écosystème de l'intestin humain, en se servant de souris dépourvues de flore intestinale. Soumis à un régime riche en graisses et en sucres, ce type de souris transgénique ne devient pas obèse. Les chercheurs ont introduit dans l'intestin de ces souris la flore présente dans les excréments humains. Les souris de laboratoire ont présenté par la suite une flore intestinale tout à fait comparable à celle présente chez l'homme. Mieux, elles ont transmis ce type de population bactérienne à leur descendance. Les souris porteuses d'une flore d'origine humaine avaient une masse graisseuse plus importante que celles dépourvues de flore.

D'abord soumises à un régime pauvre en graisses et riche en fibres, les souris "humanisées" ont ensuite été soumises à une alimentation très grasse et très sucrée. Une seule journée de ce régime, qualifié d'"occidental" par les auteurs, a suffi à provoquer une modification de la composition de la flore.

Etape suivante, la flore des souris soumises à ce régime a à son tour été transplantée dans l'intestin de souris sans flore. Résultat : même maintenues à un régime pauvre en graisses, ces dernières ont connu un accroissement de la masse graisseuse. Dans ces conditions, la flore des souris humanisées soumises à un régime hypercalorique a donc suffi à entraîner une obésité chez des souris initialement sans flore intestinale.

Jeffrey Gordon et ses collègues en concluent que l'histoire de la colonisation de l'intestin par les bactéries "influence la structure initiale de la population bactérienne, mais que ces effets peuvent rapidement être altérés par le régime".

Dans un commentaire également publié dans Science Translational Medicine, Jeffrey Flier et John Mekalanos (Harvard Medical School, Boston) pointent les questions soulevées par ces résultats. Y a-t-il une réelle différence entre le génome bactérien (le microbiome) de la flore intestinale des obèses et des individus de poids normal chez l'humain et chez le rongeur ? Si elle existe, est-ce une conséquence ou une cause de l'obésité ? Dans le cas où elle jouerait un rôle causal, par quel mécanisme influence-t-elle le bilan énergétique, l'écart entre les recettes et les dépenses énergétiques étant responsables des variations de poids ?

Tout l'intérêt du travail de l'équipe de Jeffrey Gordon est de proposer, avec ces souris colonisées, un modèle d'étude pratique : il reflète bien l'écosystème intestinal humain et les moyens de séquençage actuels permettent de passer au crible sa flore bactérienne. Il devrait donc offrir un moyen de mettre en évidence les liens entre les différentes populations bactériennes et certaines caractéristiques fonctionnelles. Ce modèle servira aussi à suivre sur plusieurs générations le transfert à la descendance d'un type de flore.

Pourra-t-on un jour modifier le poids corporel en modulant l'équilibre de la flore intestinale ? Pour valider ce concept, il faudra, comme le reconnaissent les auteurs, mener des essais cliniques "pour tester les effets des facteurs environnementaux et génétiques sur la flore intestinale et la physiologie de l'hôte".

Paul Benkimoun