So gesehen könnte die C4-Studie vor allem dazu dienen, manchen Forschern allzu simple Vorstellungen über genetische Ursachen psychischer Krankheiten auszutreiben – zerstören doch alle bisherigen Befunde die Hoffnung, Schizophrenie lasse sich auf einige wenige Mutationen zurückführen. Jeder der 108 mit der Krankheit in Zusammenhang gebrachten Genorte trägt lediglich einen Bruchteil zum Risiko bei. Und die wenigen hochriskanten Gene sind nur für ein paar Fälle verantwortlich. Deshalb werden die neuen Erkenntnisse in nächster Zeit kaum zu Therapien führen.

Methodische Schwächen

Wie wichtig ist das C4-Gen überhaupt für die Krankheit? In McCarrolls Studie trugen 27 Prozent der fast 29 000 Schizophreniepatienten eine als riskant eingestufte Variante des C4-Gens – aber auch 22 Prozent von 36 000 gesunden Kontrollpersonen! "Selbst wenn die C4-Geschichte stimmt, erklärt sie nur einen unbedeutenden Anteil der Schizophreniefälle", betont der Evolutionsgenetiker Kenneth Weiss von der Pennsylvania State University. "Der Nutzen ist fraglich." Wie McCarroll einräumt, beweist seine Studie keinen direkten Zusammenhang zwischen Synapsenabbau und Schizophrenie, sondern zeigt nur mögliche biologische Mechanismen auf.

Die GWAS-Methode weist zudem methodische Schwächen auf: Um die notwendigen riesigen Stichprobengrößen zu erreichen, unterscheiden die Genetiker zwischen Kranken und Kontrollpersonen, je nachdem, ob der Betreffende formal als schizophren diagnostiziert wurde oder nicht. Die Kriterien dafür sind allerdings vage. Sowohl nach dem "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" der American Psychiatric Association wie auch nach der "International Classification of Diseases" der Weltgesundheitsorganisation können ganz unterschiedliche Symptome – Wahnvorstellungen, Halluzinationen oder kognitive Störungen – zur Diagnose führen.

Fragwürdige Erblichkeit Schizophrenie gilt als hochgradig erblich. Dabei wird Erblichkeit oft als Maß für die relative Rolle der Gene interpretiert und in Prozent ausgedrückt. Vor allem Zwillingsstudien dienen dazu, die Erblichkeit der Schizophrenie zu messen; entsprechende Schätzungen liegen bei rund 80 Prozent. Viele Forscher halten solche Aussagen jedoch für irreführend. Sie bezweifeln vor allem die Grundannahme, eineiige und zweieiige Zwillinge unterlägen denselben Umwelteinflüssen. Einige Forscher kritisieren den Erblichkeitsbegriff noch grundsätzlicher. Ihrer Ansicht nach sagen die Berechnungen gar nichts über die relative Rolle von Genen und Umwelt aus. In Wahrheit messe die Erblichkeit nur, inwieweit die Variation eines Merkmals – ob Körpergröße, Intelligenzquotient oder Schizophrenie – genetische Unterschiede in einer bestimmten Population widerspiegelt. Als Beispiel dafür, wie irreführend Erblichkeitsschätzungen sein können, verweist der Genetiker Eric Turkheimer von der University of Virginia auf die Eigenschaft der Zweiarmigkeit: Nahezu jeder Mensch in einer beliebigen Population besitzt zwei Arme. Und diesbezüglich unterscheiden sich eineiige Zwillinge mit identischer DNA nicht von zweieiigen Zwillingen, die nur rund die Hälfte ihrer Gene teilen. Nach den üblichen Kriterien ergäbe das eine berechnete Erblichkeit von null Prozent – obwohl wir wissen, dass Zweiarmigkeit natürlich fast ausschließlich genetisch bedingt ist.

Die Neurologin Hannelore Ehrenreich vom Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen betrachtet Schizophrenie nicht als definierte Krankheit, sondern als Oberbegriff für eine Reihe unterschiedlicher Leiden. "Wir konzentrieren uns hier auf Menschen, die als Teil eines Kontinuums am extremen Ende des Spektrums menschlicher Wahrnehmungen stehen." So weit möchte der Psychiater und Schizophrenieexperte William Carpenter von der University of Maryland zwar nicht gehen, räumt aber ein, dass es sich nicht um eine klar umrissene Krankheit, sondern um eine Gruppe von Störungen oder Symptomen handelt. "Das macht sie zu einem schwer zu treffenden Ziel für die Suche nach Genen."

"Besessen von Symptombekämpfung"

Besonders skeptisch äußern sich Psychiater, Patientenvertreter sowie frühere Patienten. Der GWAS-Ansatz setze einseitig auf die Entwicklung neuer Medikamente zur Symptomlinderung. "Die Besessenheit von der reinen Symptombekämpfung deckt sich nicht mit den Interessen der Patienten", meint der Psychiater Jim van Os von der Universität Maastricht in den Niederlanden. Die Betroffenen wünschten sich vor allem ein produktives, sozial integriertes Leben – und das erfordere nicht unbedingt mehr Medikamente.

Van Os sowie immer mehr Patientenvertreter halten den Begriff "Schizophrenie" selbst für einen Teil des Problems; stigmatisiere er doch die Patienten, ohne richtig anzugeben, was ihnen fehlt. Tatsächlich haben mehrere asiatische Länder, darunter Japan, Südkorea, Hongkong und Singapur, die traditionelle Klassifikation ganz abgeschafft. Der japanische Ausdruck "Geistspaltungskrankheit" für Schizophrenie wurde 2002 durch "Integrationsstörung" ersetzt; in Korea spricht man inzwischen von "Abstimmungsstörung".

Etliche Forscher und Interessenvertreter kritisieren, die gängige Nomenklatur – sowie die Suche nach Genen – beschränke das Leiden auf eine Hirnerkrankung. "Wenn manche Menschen durch genetische Variationen dazu neigen, diese Erlebnisse zu haben, dann müssen wir dafür sorgen, dass ihre Umwelt so etwas nicht auslöst", betont Jacqui Dillon, die das britische Hearing Voices Network leitet. Die Aktivistin, bei der als Jugendliche Schizophrenie diagnostiziert wurde und die noch heute Stimmen hört, ist überzeugt davon, dass die Schizophreniegenetik "nichts an dem ändert, was wir tun müssen, um zu verhindern, dass Menschen verrückt werden".

Laden... © Yousun Koh, nach: Emily Cooper; Daten nach: Ripke, S.: Biological Iinsights from 108 Schizophrenia-associated genetic loci. In: Nature 511, S. 421-427, 2014; Scientific American Mai 2017 (Ausschnitt) Die Suche nach dem richtigen Gen

Einige Forscher halten die Suche nach Genen überhaupt für einen Irrweg, da sie den Anteil der Umwelt sowie persönlicher und familiärer Risikofaktoren ignoriere. Gelegentlich wird sogar die vorwiegend aus Familien- und Zwillingsstudien abgeleitete Grundidee in Frage gestellt, Schizophrenie sei weitgehend "erblich". Dabei liefert der komplexe Begriff Vererbung gar kein direktes Maß dafür, wie "genetisch" eine bestimmte Eigenschaft – etwa eine formal diagnostizierte Schizophrenie – wirklich ist.

Die soziale Umwelt verursacht nach Überzeugung mancher Wissenschaftler ein deutlich größeres Schizophrenierisiko als die meisten der bisher identifizierten Gene. Epidemiologischen Studien zufolge reichen die Risikofaktoren vom Leben in städtischer Umgebung über Immigrantenstatus und Armut bis hin zu sexuellem Missbrauch.

2016 stellte ein israelisches Team fest, dass Holocaustüberlebende häufiger an Schizophrenie leiden. Andere Forscher fanden ein erhöhtes Risiko bei Menschen, welche die bürgerkriegsähnlichen Unruhen in Nordirland durchlitten hatten. Wie all diese Umweltfaktoren zum Erkrankungsrisiko beitragen, bleibt allerdings unklar.

Offenbar müssen die Forscher ein breites Ursachenspektrum in Betracht ziehen. Manche Menschen sind wohl genetisch bedingt anfällig für geistige Störungen, aber vermutlich stoßen erst familiäre oder andere soziale Faktoren eine labile Person über die Schwelle zur ersten psychotischen Episode. Es gilt also herauszufinden, wie genetische und umweltbedingte Einflüsse dabei zusammenwirken.

Selbst hartnäckige Verfechter der reinen Vererbungslehre geben zu, dass Umweltfaktoren eine gewisse Rolle spielen müssen. "Gene sind kein Schicksal", betont McCarroll und verweist auf Zwillingsstudien: Wenn bei einem eineiigen Zwilling Schizophrenie vorliegt, leidet der andere nur in der Hälfte aller Fälle ebenfalls daran. Das ist ein deutliches Indiz dafür, wie wichtig nichtgenetische Einflüsse sein müssen.

So ergab eine 2012 von Jim van Os und seinen Mitarbeitern veröffentlichte Metastudie, dass an psychotischen Symptomen leidende Patienten mit fast dreifach erhöhter Wahrscheinlichkeit traumatische Kindheitserlebnisse durchgestanden hatten. Mit solchen Zahlen kann kein bisher per GWAS identifiziertes genetisch bedingtes Risiko auch nur entfernt mithalten.

"Es ist eine Schande, wie genetische Studien Umweltdaten vernachlässigen"

Rudolf Uher (Dalhousie University)

2014 zeigten Hannelore Ehrenreich und ihre Kollegen, wie die Kombination genetischer und umweltbedingter Daten neue Erkenntnisse zu liefern vermag. Das Team berichtete über 750 männliche Schizophreniepatienten in Deutschland, bei denen ausnahmsweise sowohl GWAS-Resultate als auch detaillierte Daten zur sozialen Umwelt vorlagen. Bei Schizophrenie entscheidet bekanntlich das Alter, in dem die Krankheit ausbricht, über deren weiteren Verlauf: Je eher sie beginnt, desto schlimmer wird sie. Wie die Forscher nun herausfanden, korrelierten Umweltfaktoren wie frühe Hirnschädigung, Kindheitstrauma, städtische Umgebung, Migrationshintergrund und vor allem Cannabiskonsum signifikant mit einem vorzeitigen Krankheitsbeginn: Patienten, auf die vier oder mehr dieser Faktoren zutrafen, erkrankten fast zehn Jahre früher als die von Umweltrisiken verschonten Fälle. Hingegen zeigten die aus den GWAS-Daten berechneten polygenen Risikowerte keinen erkennbaren Zusammenhang mit dem Zeitpunkt des Krankheitsbeginns.

Ehrenreich schließt daraus keineswegs, Gene seien irrelevant. Vielmehr scheinen "genetische Faktoren von einem Menschen zum nächsten so stark zu variieren, dass jeder aus einem anderen Grund krank wird". Unterdessen untersuchen weitere Forscher im Rahmen der so genannten Epigenetik, ob Umweltstress Gene ein- und auszuschalten vermag.

Der Weg zu neuen Therapien

Die GWAS-Forscher sollten nach Meinung von Ehrenreich und anderen Wissenschaftlern endlich beginnen, in ihre Studien möglichst viele Informationen einzubeziehen, um daraus ein statistisches Modell für das Zusammenwirken von Genen und Umwelt bei Schizophrenie zu entwickeln. "Es ist eine Schande, wie einige der finanziell und technisch aufwändigsten genetischen Studien Umweltdaten vernachlässigen", meint der Psychiater Rudolf Uher von der kanadischen Dalhousie University.

Leider ist das Kombinieren von Epidemiologie und Genetik leichter gesagt als getan. "Umweltdaten zu sammeln, ist ungeheuer kostspielig, und über die Definition dieser Umweltvariablen besteht keineswegs Einigkeit", mahnt Genetiker O'Donovan.

Die große Frage bleibt freilich, ob die Gensuche selbst unter Berücksichtigung der Umwelt letztlich zu neuen Therapien führen wird. Nach Meinung der meisten Experten dürfte das noch etliche Jahre dauern. Die Genetik habe "erste belastbare biologische Hinweise zum Verständnis der Schizophrenie geliefert", erklärt der australische Genetiker Peter Visscher von der University of Queensland. "Noch lässt sich nicht sagen, ob diese Entdeckungen zu neuen Therapien führen – aber nichts spricht dagegen."

Parallel zu genetischen Studien verfolgen Schizophrenieforscher viele andere Spuren. Sie suchen nach Biomarkern, also verräterischen Molekülen im Blut oder Auffälligkeiten in Hirnscans, die auf ein Krankheitsrisiko hindeuten. Das könnte einen früheren Behandlungsbeginn bedeuten – was zahlreichen Untersuchungen zufolge den langfristigen Therapieerfolg steigert. Und da Kinder, deren Mutter während der Schwangerschaft an einer Infektion erkrankte, anscheinend häufiger schizophren werden (vermutlich weil das alarmierte mütterliche Immunsystem das Gehirn des Fötus schädigt), gelten auch entzündungshemmende Medikamente als viel versprechend.

Mehrere klinische Studien legen nahe, dass kognitive Verhaltenstherapie und andere psychosoziale Ansätze die Symptome und das Leiden der Patienten lindern. Obwohl diese Forschungsrichtung umstritten ist und bisher nur bescheidene Erfolge vorweisen kann, werden ihre Anhänger in Europa und den USA zunehmend anerkannt. In Großbritannien beispielsweise empfehlen die Gesundheitsbehörden die kognitive Verhaltenstherapie generell bei neu auftretenden Psychosen. "Die finanzielle Bevorzugung genetischer und pharmakologischer Forschung gegenüber psychosozialen Ansätzen muss korrigiert werden", fordert der Neurologe Brian Koehler von der New York University.

Wegen der Komplexität des Leidens bleiben umfassende neue Therapien einstweilen Zukunftsmusik. Vielleicht erlauben es eines Tages Hirnscans oder andere diagnostische Tests, ein Schizophrenierisiko schon bei Jugendlichen zu erkennen. Dann könnten neue Medikamente und Psychotherapien den ersten psychotischen Ausbruch hinauszögern oder ganz verhindern. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen Biologen und Soziologen aber erst einmal gemeinsam ein interdisziplinäres Profil der wohl kompliziertesten seelischen Erkrankung erarbeiten.