Outil révolutionnaire dans les laboratoires, les "ciseaux de la génétique" CRISPR/Cas9 permettent de supprimer, modifier ou ajouter des gènes à la demande, facilement et de manière peu onéreuse. Toutefois, cette technique a une faille : elle entraîne des mutations non prévues (dites "off-target"), ce qui limite son utilisation. Un problème qui pourrait être résolu grâce à une "protéine anti-CRISPR" qui réduit la survenue de ces modifications génétiques "indésirables", révèlent des chercheurs de l'Université de Californie à Berkeley dans la revue Science Advances en juillet 2017.

Un espoir pour la thérapie génique

Présentes chez les bactéries, les séquences génétiques CRISPR constitueraient rien de moins qu'un système immunitaire ancestral. Infectées par un virus - les bactériophages -, les bactéries incorporent dans leur génome un petit bout d'ADN viral, les fameuses séquences CRISPR. Ces séquences "étrangères" leur tiennent lieu de "vaccin" ! Lors d'une nouvelle infection, les séquences dûment collectées serviront à guider une enzyme-scalpel spécifique, la Cas9, vers le virus afin de découper son ADN en petits morceaux et le réduire ainsi à néant. C'est ce mécanisme bactérien qui est exploité par les généticiens afin d'éditer des gènes bien ciblés. Avec un effet secondaire problématique : des mutations indésirables sur d'autres gènes, difficiles à prévoir.

AcrIIA4. Mais dans cette bataille qui fait rage depuis l'origine du vivant, les virus n'ont pas dit leur dernier mot : ils ont eux aussi mis au point une contre-attaque pour esquiver ce mode de protection : ce sont des protéines "anti-CRISPR", qui permettraient aux chercheurs d'empêcher les mutations secondaires. Les chercheurs de l'Université de Berkeley ont étudié l'une de ces protéines en particulier, nommée AcrIIA4. Cette protéine se lie au complexe formé par Cas9 et une séquence permettant de guider les "ciseaux", qui vont découper l'ADN. Or, ces chercheurs montrent qu'in vitro, sur des cellules humaines, AcrIIA4 bloque l'action de CRISPR/Cas9, une fois que les modifications génétiques prévues sont faites, l'empêchant de se disperser ailleurs dans l'ADN et de provoquer des mutations imprévues !

Son mode d'action : pour stopper les ciseaux génétiques, la protéine "imite" la séquence ADN sur laquelle Cas9 et la séquence de guidage doivent s'accrocher. Résultat : ce complexe "tombe dans le panneau", se lie à la séquence, et ne peut plus interagir sur l'ADN pour provoquer d'autres mutations. Puisque preuve est faite dans cette étude qu'AcrIIA4 est efficace sur les cellules humaines, elle pourrait jouer un rôle essentiel dans l'avenir des thérapies géniques.