Najugledniji svjetski časopis za humanu genetiku Nature Genetics jučer je objavio članak o otkriću genetskog uzroka novog sindroma ubrzanog starenja koji kod oboljelih razvija rani rak jetre. Igrom slučaja četiri ključne osobe u pet laboratorija uključenih u istraživanje su Hrvati u tri različite zemlje.To je odlična vijest i služi na čast četvorici autora te je nagrada njihovim timovima koji se nalaze na četiri europska sveučilišta, profesorimau Frankfurtu,u Splitu,u Ulmu (sada u Hamburgu) i prof.u Oxfordu. Priča o ovom otkriću i suradnji četvorice dobro „raspoređenih“ Hrvata lijep je primjer kako je mukotrpnim radom, slaganjem sićušnih kockica istraživačkog mozaika, te spletu niza slučajnosti već spašen jedan mladi život u Australiji i stvara se realna nada za molekularnu personaliziranu terapiju koja bi mogla pomoći mnogim ljudima.Konkretno, klinička slika15-godišnjeg dječaka s izgledom starca sijede kose, s mrenom na oba oka, pogrbljenim držanjem, artrozom u zglobovima, te rakom jetre, kolikogod šokantna, mogla bi zahvaljujući ovom otkriću postati prošlost.

Splitske analize

- Istraživanje je počelo prije šest godina kad smo profesor Đikić i ja na temelju dviju analiza shvatili da gen SPRTN ima strukturu sličnu bjelančevini koja sudjeluje u popravljanju oštećenih dijelova gena. Naši su prvi rezultati pokazali da se SPRTN veže za ubikvitin i da njegovo uklanjanje čini stanice osjetljive na oštećenja, stoga smo odlučili nastaviti s proučavanjem njegove funkcije o kojoj se tada ništa nije znalo, gen čak nije imao ni ime, prisjeća se prof. dr. Janoš Terzić, koji je s Ivanom Đikićem suvoditelj Laboratorija za tumore na splitskom Medicinskom fakultetu. Važno je napomenuti da je rad splitske grupe financijski pomagao prof. Đikić sredstvima iz njegovih grantova, naše Ministarstvo znanosti, te stipendiranjem i grad Split koji i u teškoj financijskoj situaciji ima sluha za znanost. Složene biokemijske analize i osjetljivost na DNK oštećenja koja su rađena u Splitu obavile su prof. dr.i dipl. ing.Prije tri godine kad su već utvrdili da je ovaj gen važan u popravljanju DNK oštećenja, kontaktirali su ih kolege iz Instituta za humanu genetiku iz Ulma, koje su imali 15-godišnjeg pacijenta, marokanskog podrijetla koji je umro od raka jetre i kod kojeg je utvrđena abnormalnost baš u genu koji je splitski tim već ozbiljno proučavao. Dogovorena je suradnja sa željom da se ubrza otkrivanje funkcije gena, a ključna osoba u timu iz Ulma bio je Zagrepčanin dr. Davor Lessel.

’Bio sam ushićen’

- Pod vodstvom mentora prof.pronašao sam, do tada neopisanu mutaciju, promjenu u genomu pacijenta, čija je klinička slika spadala u tzv. progeroidni sindrom (sindrom ubrzanog starenja). Pacijent je s 14 godina razvio niz simptoma koje inače nalazimo kod starijih osoba, te je obolio od raka jetre s 15 godina. Nakon niza početnih istraživanja koja su ukazivala da pronađena mutacija uistinu uzrokuje opisanu bolest, shvatili smo da sami nećemo moći objasniti molekularni uzrok bolesti. Pretražujući literaturu došao sam do zaključka da bi eventualno prof. Ivan Đikić bio zainteresiran da nam pomogne u karakterizaciji ovog gena. Možete zamisliti kako sam bio ushićen kada sam doznao da on, prof. Janoš Terzić iz Splita, te prof. Kristijan Ramadan već nekoliko godina pokušavaju otkriti ulogu ovoga gena u ljudskom tijelu. Uz otkriće genetskog uzroka bolesti razvio sam i životinjski model, na tzv. ribi zebrici, kojim sam pokazao da mutacija koju sam inicijalno pronašao, kao i mutacije kod dva brata iz Australije vjerojatno uzrokuju ovu bolest. Moram istaknuti da sam izrazito ponosan i sretan da smo zajedničkim snagama uspjeli objasniti na koji način pronađene promjene u genomu, uzrokuju ovaj novi sindrom sa znakovima ubrzanog starenja i specifičnom sklonošću za rani razvoj raka jetre (hepatocelularni karcinom), ističe dr. Lessel.- Kada je postalo jasno da osumnjičena bjelančevina SPRTN sudjeluje u očuvanju zdravlja naših gena, dogovorili smo suradnju s dr. Kristijanom Ramadanom, profesorom na Oxfordu, koji je ekspert u polju popravljanja oštećene DNK te je radio s proteinom VCP, a s kojim naš gen SPRTN u stanicama organizma usko surađuje. Znali smo da za sljedeću fazu istraživanja, unatoč napornom radu u Splitu nemamo uvjete ni svu ekspertizu, taj važan dio posla prepustili smo timu prof. Ramadana, otkriva prof.Terzić, kako je uspostavljena suradnja s još jednim hrvatskim znanstvenikom, bivšim veslačkim reprezentativcom Hrvatske.

Pacijent iz Ulma

- Kolega Đikić me je kontaktirao da im pomognem odgonetnuti funkciju SPRTN-proteina i to u trenutku kada nismo imali pacijente i gotovo ništa nismo znali o tome proteinu. Kad je moja grupa počela raditi na tome, shvatio sam da imamo nešto veliko, jer su prvi rezultati kazivali da inhibicija toga proteina uzrokuje veliko oštećenje genoma.To je bilo dosta čudno, ali kada su nam kolege iz Ulma javili da imaju pacijenta s mutacijom u tom genu te da je razvio rak jetre s 15 godina i da ima znakove ubrzanog starenja, rekao sam svojim ljudima da ostave sve druge projekte u labosu i “skoče” na taj protein - kaže prof. Ramadan.Tada je ova istraživačka ekipa pokušala objaviti rad u časopisu Nature, no rad je odbijen uz kritiku da imaju samo jednog pacijenta, te da nemaju njegove stanice koje bi mogli koristiti za pokus popravljanja bolesnoga gena.- Popraviti se mogu samo žive stanice, pojašnjava nam dr. Terzić i dodaje još jednu nesretnu okolnost. Naime, baš u toj fazi njihova rada grupa znanstvenika s Harvarda objavila je svoje istraživanje na tom genu te dio rezultata koje su i oni imali, što je bio „hladan tuš“.- U znanosti je ključno biti prvi. Ili si prvi ili ništa. To nije kao u sportu gdje za drugo i treće mjesto također dobiješ medalju. Nakon što smo prespavali, brzo smo nastavili dalje, te smo svi radili doslovno danonoćno, jer smo osjećali da smo nadomak velikog otkrića. Onda se je konačno posložio novi komadić mozaika koji je nedostajao.

Spašavanje 13-godišnjaka

- Prezentirao sam naša dotadašnja saznanja o SPRTN-genu na jednoj konferenciji nakon čega mi se je javio znanstvenik iz Melbourna koji je pronašao dva brata od 13 i 18 godina koji imaju slične simptome našem prvom pacijentu te mutacije u genu SPRTN. Na žalost, stariji brat je bio umro od raka jetre, kao i naš prvi pacijent, ali smo uspjeli spasiti mlađeg, kojem je na osnovi naših saznanja otkriven tumor u ranoj fazi i hitno mu je transplantirana jetra. U stalnom sam kontaktu s bolnicom u Australiji, i evo, već godinu dana mlađi se brat dobro oporavlja od transplantacije i živi relativno normalno, tvrdi dr. Ramadan, te dodaje kako su sada s tri različita pacijenta koji imaju mutacije u SPRTN genu, kojima se s 14 do 17 godina razvio rak jetre te imaju simptome ubrzanog starenja, mogli potpuno uvjeriti znanstvenike u svoje otkriće, zato je rad prihvatio i prestižni Nature Genetics.- Na pitanje jesmo li ovim otkrićem bliži pronalasku lijeka protiv raka jetre, prof. Ramadan odgovara:- Postoje različite metode molekularne terapije koje pokušavaju ubaciti zdravi gen u stanicu, ali to još ne daje velike rezultate. Konkretno, u slučaju vezanom za ovaj naš sindrom (SPRTN-sindrom) možemo slobodno reći da smo deset koraka bliže razumijevanju nastanka raka, pogotovo raka jetre, ali i starenja, što je, mislim, još važnije. Što se tiče samog liječenja raka, tu smo isto napravili iskorak, ali ne u terapiji nego u ranoj dijagnozi. Naime, sada će svatko na svijetu moći provjeriti ima li njegov pacijent mutaciju na SPRTN genu i adekvatno tome raditi na ranoj dijagnozi i prevenciji raka. To smo već i pokazali s uspješnim oporavkom našeg pacijenta nakon transplantacije jetre.