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Immagini di scimmie sottoposte a esperimenti in un laboratorio tedesco hanno suscitato recentemente un’ondata d’indignazione pubblica, sollevando dubbi sul fatto che tali “barbare” procedure siano necessarie nel 21° secolo. Oggi esiste una tecnologia che in futuro potrebbe sostituire i test sugli animali, ma quanto è lontana dall’uso pratico?

I ricercatori dell’Università di Oxford nel 2018 hanno annunciato che i loro modelli informatici di cellule cardiache umane sono stati in grado di prevedere gli effetti collaterali di vari farmaci sul cuore in modo più accurato rispetto agli studi sugli animali, evidenziando che mentre gli studi condotti su animali hanno valutato il rischio di aritmie negli utenti umani con una precisione del 75-85%, il modello al computer delle cellule cardiache umane effettive ha fatto una previsione corretta nell’89-96% dei casi. Ciò significa che i farmaci potrebbero superare i test sugli animali, ma in seguito possono causare pericolosi problemi cardiaci nei pazienti, mentre questo rischio è inferiore quando si utilizzano modelli di computer.

Sicurezza dei farmaci: test sugli animali sostituiti da modelli computerizzati

Elisa Passini dopo aver completato gli studi in bioingegneria all’Università di Bologna, è diventata ricercatrice nel gruppo cardiovascolare computazionale del Dipartimento di Informatica, dell’Università di Oxford. Attualmente sta lavorando allo sviluppo di modelli computerizzati del cuore umano per valutare la sicurezza e l’efficacia dei farmaci, con il potenziale di sostituire gli esperimenti sugli animali nelle prime fasi dello sviluppo dei farmaci. Autrice principale dello studio pubblicato sulla rivista Frontiers in Physiology, ha detto:

«Nelle nostre simulazioni per cercare biomarcatori che indicano il rischio di aritmie abbiamo utilizzato 62 farmaci come antidolorifici, antistaminici o antibiotici, molti dei quali sono sul mercato, quindi abbiamo confrontato i nostri risultati con ciò che è noto su questi farmaci: ad esempio, ci sono segnalazioni di pazienti che hanno avuto un episodio cardiaco durante l’assunzione di questi farmaci. Abbiamo confrontato i nostri risultati con questi rapporti ed è così che abbiamo calcolato l’accuratezza.

La differenza a favore del modello informatico delle cellule cardiache umane potrebbe sorgere perché le cellule e gli organi animali, sebbene per decenni siano stati ampiamente utilizzati nello sviluppo di farmaci, sono in molti modi simili ma non identici agli organi e alle cellule umane; a volte accade di non vedere alcun effetto sugli animali e poi, se dai il farmaco a un essere umano, vedrai un effetto negativo sul cuore».

Infatti, secondo un articolo del 2009 dell’epidemiologo Michael B Bracken della Yale University, pubblicato sulla rivista Journal of the Royal Society of Medicine, in passato ci sono stati molti casi in cui i farmaci ritenuti sicuri negli studi sugli animali hanno causato gravi danni agli umani: ad esempio, la Talidomide, un farmaco venduto alla fine degli anni ’50 e all’inizio degli anni ’60 come sedativo e trattamento per la nausea mattutina per le donne in gravidanza, ha causato gravi difetti ai feti. Tali effetti collaterali non sono stati osservati negli studi sugli animali.

Lo studio clinico di fase I condotto nel Regno Unito nel 2006 su un farmaco immunomodulatore chiamato TGN1412 (theralizumab), progettato per alleviare i sintomi delle malattie autoimmuni, ha causato effetti collaterali potenzialmente letali quando è stato somministrato a tutti i sei volontari umani in precedenza sani.

I soggetti umani sebbene abbiano ricevuto dosi 500 volte inferiori a quelle che erano state trovate sicure negli studi sugli animali, hanno rapidamente sviluppato problemi multiorgano e hanno richiesto un lungo ricovero in ospedale. Il farmaco in precedenza aveva superato con successo test non solo nei topi ma anche nelle scimmie Rhesus, che fino allora nella loro fisiologia erano state considerate molto simili agli umani.

Test con organi su chip

Hazel Screen, professore di ingegneria biomedica alla Queen Mary University di Londra, conduce un progetto per lo sviluppo di una tecnologia basata sugli organi su chip, un’altra alternativa che in futuro potrebbe sostituire i test sugli animali, ha detto:

«Nonostante decenni di utilizzo e perfezionamento, il tasso di successo nello sviluppo di farmaci basato sugli attuali modelli animali è veramente basso. Oggi, se qualcosa va in sperimentazione clinica perché ha funzionato in modelli animali, la probabilità che si riproduca è pessima. Ora ci vogliono circa 14 anni per sviluppare un farmaco e solo il 5% dei farmaci finisce per essere usato per curare i pazienti».

Hazel Screen concorda con la dichiarazione di Elisa Passini secondo cui una delle ragioni di un risultato così negativo è che le cellule, i corpi e i processi fisiologici degli animali, pur essendo per molti versi simili, non corrispondono perfettamente a quelli degli esseri umani.

Martin Knight, collega di Hazel Screen, ha detto:

«Le grandi aziende farmaceutiche, nella speranza di migliorare questo tasso di successo, stanno cercando tecnologie alternative che consentano di sostituire almeno parzialmente i test sugli animali. Le grandi compagnie farmaceutiche sono interessate ad aumentare i profitti ottenendo benefici migliori per i pazienti, piuttosto che ridurre di per sé i test sugli animali. Vogliono essere in grado di prevedere con maggiore precisione se questi farmaci funzioneranno e assicurarsi che procedano in modo più efficiente attraverso il processo di sviluppo».

Il dicastero del Regno Unito preposto all’amministrazione degli affari interni, ha evidenziato che nel 2018 sono stati eseguiti 3,52 milioni di procedure scientifiche per animali vivi, con roditori, topi e pesci che rappresentano il 93% del numero totale.

Il Ministero dell’Interno ha detto che le procedure scientifiche rispetto al 2017 sono diminuite del 7%, sono stati effettuati 1,80 milioni di procedure a scopo sperimentale, concentrate sulla ricerca di base, lo sviluppo di nuovi trattamenti, i test di sicurezza dei prodotti farmaceutici, la formazione chirurgica e l’istruzione. Il resto si è concentrato sulla creazione e sull’allevamento di animali geneticamente modificati.

Il costo di questi esperimenti è considerevole, soprattutto perché gli enti di vigilanza, sottoposti a pressioni da parte del pubblico attento ai diritti degli animali nel XXI secolo, richiedono agli scienziati di migliorare le condizioni e ridurre al minimo il dolore e la sofferenza delle creature utilizzate.

Simulazioni al silicio con il software Virtual Assay

Elisa Passini, ha detto:

«Molte compagnie farmaceutiche sono interessate alle simulazioni in silico del team dell’Università di Oxford. Il team, che fa parte dell’iniziativa Compbiomed finanziata dall’UE, ha sviluppato un software chiamato Virtual Assay, può funzionare su un normale laptop, in cinque minuti può completare una simulazione di 100 cellule di cuore umano che interagiscono con un certo farmaco.

I nostri modelli si basano sui dati dei pazienti, di solito sono i pazienti che hanno subìto un intervento chirurgico durante il quale i medici hanno rimosso alcune cellule, che sono state ulteriormente studiate. Usiamo anche dati provenienti da cuori sani che non erano adatti per i trapianti. I modelli si basano su un gran numero di equazioni che rappresentano ciò che sappiamo sulle cellule cardiache, il loro comportamento, le membrane e il trasporto di ioni dentro e fuori le cellule: questi modelli ora sono abbastanza pronti a sostituire i cosiddetti esperimenti in vitro, esperimenti condotti su cellule animali o piccoli campioni di tessuti.

Speriamo che in un futuro non così lontano la nostra tecnologia possa sostituire la maggior parte degli esperimenti in vitro, farebbe già una grande differenza, perché un numero elevato di animali è utilizzato per questi esperimenti preliminari. Gli scienziati uccidono gli animali e prendono le loro cellule, in fase successiva un numero inferiore di animali è utilizzato per gli esperimenti in vivo».

Il team di Oxford può già eseguire simulazioni 3D di un intero cuore umano. La disponibilità di potenza di calcolo, o la sua mancanza, è tuttavia il principale ostacolo per questo tipo di complessa simulazione. Elisa Passini spiega:

«Abbiamo accesso ad alcuni dei supercomputer più potenti d’Europa, ma ci vogliono ancora ore per simulare un battito cardiaco in 3D. Possiamo permetterci di farlo per scopi scientifici, ma la disponibilità di tale potenza informatica limita ancora l’uso di queste simulazioni da parte dell’industria. Stiamo esplorando alternative, come le GPU, che potrebbero renderle più accessibili in futuro».

Progetto Compbiomed

Il progetto Compbiomed, che ha terminato di recente la sua prima fase, ha l’obiettivo finale di creare l’intero organismo umano in silico, potrebbe essere utilizzato per sperimentare farmaci e simulazioni di varie condizioni di salute.

Martin Knight ha detto:

«La tecnologia “Organo su chip” in futuro potrebbe ridurre il numero di topi, le specie animali più comunemente utilizzate nella ricerca medica, necessari in alcune fasi del processo di sviluppo dei farmaci, ma affinché ciò accada, le tecnologie alternative devono essere convalidate e comprovate come attendibili (se non più) dei modelli animali attualmente utilizzati.

Le autorità di regolamentazione saranno comprensibilmente nervose nell’accettare i risultati di una tecnologia completamente nuova rispetto all’utilizzo di una serie di modelli animali ben consolidati, se non sempre molto accurati, per questo, per fare accettare nuove tecnologie, come l’organo su chip, è necessario dimostrare che il modello di fegato, polmone o intestino funzionano in ogni configurazione immaginabile».

I sistemi organi su chip usano cellule umane viventi in un dispositivo 3D per imitare il funzionamento degli organi umani, questi dispositivi possono essere utilizzati per testare la sicurezza e l’efficacia dei nuovi medicinali e di altri prodotti, riducendo la dipendenza dagli esperimenti sugli animali. Esistono già chip non più grandi di una moneta da 50 centesimi che simulano il fegato umano, il polmone e l’intestino. Creare un ambiente che simuli il più possibile l’ambiente in cui le cellule esistono nel corpo umano, è la più grande sfida ingegneristica che i ricercatori si trovano ad affrontare.

Martin Knight in conclusione ha detto:

«Recentemente è diventato chiaro che le forze meccaniche hanno un enorme impatto sulla biologia cellulare e quindi su come si comportano i farmaci, pertanto, dobbiamo assicurarci che i sistemi di modello che si stanno sviluppando incorporino le forze meccaniche giuste sperimentate dai diversi tessuti: ad esempio, un modello del polmone deve incorporare l’allungamento mentre il polmone si gonfia; deve incorporare il flusso d’aria sulla superficie delle cellule del polmone e il flusso di sangue nei vasi sanguigni. E solo incorporando questi stimoli meccanici chiave che possiamo sperare di generare un modello che sia veramente prevedibile su come un farmaco, si comporta in un corpo».

Lo scorso anno la Queen Mary University di Londra ha ricevuto una sovvenzione dai consigli ricerca del Regno Unito per guidare una rete che mira a riunire la comunità di ricerca del Regno Unito per promuovere lo sviluppo di organi su chip e cooperare con le autorità di regolamentazione e l’industria per convalidare la tecnologia in modo da poterla sviluppare su scala più ampia.

I ricercatori mentre la fine completa degli esperimenti sugli animali potrebbe essere lontana decenni, sono sicuri che con l’introduzione di tecnologie già esistenti, la loro convalida e ulteriore miglioramento, il numero di animali necessari per il progresso della scienza sarà ridotto gradualmente ma in modo significativo nei prossimi decenni».