Natureにノースカロライナ大学のGSK3（グリコーゲン合成リン酸化酵素３）の研究が、自閉症の次につなげられないかと

読ませていただいているブログの記事に、自閉症と関係するとおもい2年前から注目しているGSK3のことが、しかもノースカロライナ大学。



よく分かりませんが「これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。 」の不明の部分はGSK3β→PSD95→NOS→一酸化窒素と活性酸素のバランスにより分解される細胞外マトリクスの変化が変わることによる調節と、振動するSTAT3〜SOCS3のシグナルによるGSK3β→NOTCHの振動→Hes1あたりがポイントだと。



ＧＳＫ３もグリコーゲン合成リン酸化酵素３という名でわかるとおりにエネルギーにかかわり、テンプルさんで挙げたレプチンにしろ、ドナさんで挙げたヘムにしろここに関係しているものだとおもいます。



英語ができないのと一般人だから難しいとはおもうけれど、上記のことがヒントになって、次のステージに進み、それが自閉症の関係にもフィードバックされないか、何かつながらないか。

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http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/abs/nn.2408.html

Nature Neuroscience

Published online: 4 October 2009



GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis

GSKの3神経前駆細胞の恒常性のマスタレギュレータです。



Woo-Yang Kim1, Xinshuo Wang1, Yaohong Wu1, Bradley W Doble2, Satish Patel3, James R Woodgett3 & William D Snider1

1.Neuroscience Center, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina, USA.

2.McMaster Stem Cell and Cancer Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada.

3.Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital and Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.



Abstract

The development of the brain requires the exquisite coordination of progenitor proliferation and differentiation to achieve complex circuit assembly. It has been suggested that glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) acts as an integrating molecule for multiple proliferation and differentiation signals because of its essential role in the RTK, Wnt and Shh signaling pathways. We created conditional mutations that deleted both the and forms of GSK-3 in mouse neural progenitors. GSK-3 deletion resulted in massive hyperproliferation of neural progenitors along the entire neuraxis. Generation of both intermediate neural progenitors and postmitotic neurons was markedly suppressed. These effects were associated with the dysregulation of -catenin, Sonic Hedgehog, Notch and fibroblast growth factor signaling. Our results indicate that GSK-3 signaling is an essential mediator of homeostatic controls that regulate neural progenitors during mammalian brain development.

抄録

脳の開発前駆細胞の増殖と分化の複雑な回路の組み立てを達成するための絶妙な調整が必要です。これは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSKの- 3）複数の拡散とRTKの、WntおよびShhを、その重要な役割のための差別化信号の統合分子とシグナル伝達経路の機能が示唆されています。我々は両方の削除条件の変異を作成 および GSKのフォーム3、マウスの神経前駆細胞。 GSKの3削除全体の中枢神経軸に沿って神経前駆細胞の大規模な過剰増殖の結果。世代の両方の中間神経前駆細胞とpostmitoticニューロンの顕著に抑制された。これらの効果は調節異常に関連付けられている -カテニン、ソニックザヘッジホッグ、ノッチと線維芽細胞成長因子のシグナル伝達。私たちの結果は、GSKの3シグナリング恒常的なコントロールの重要な調停者は、哺乳類の脳の発達中の神経前駆細胞を調節することを示します。





Introduction

GSK-3 is a serine-threonine kinase with established roles in receptor tyrosine kinase and Wnt/Frizzled signaling. In mammals, the GSK-3 family consists of two members, GSK-3 and GSK-3, which have 98% sequence identity in their kinase domains. Recent studies that have mostly used pharmacological approaches have suggested that GSK-3 is important in an array of settings including regulation of transcription factor levels in multiple signaling pathways, cell polarity and neurotransmitter signaling1, 2, 3. Recently, pharmacological evidence has implicated GSK-3 signaling in the regulation of embryonic stem cell self-renewal4, 5, 6. Furthermore, it has been suggested that the Deleted in Schizophrenia (DISC1), which has been implicated in some familial cases of schizophrenia and depression, regulates neural progenitor proliferation and may act in part via regulation of GSK-3 activity7. These observations raise the question of how GSK-3 functions in relation to neural progenitor self-renewal and neurogenesis during brain development.



Development of the brain requires exquisite coordination of progenitor proliferation and differentiation to achieve optimized functional potential. Recently, multiple signaling pathways, including Wnts, fibroblast growth factors (FGFs), Sonic Hedgehog (Shh) and Notch, have been identified as regulating neural progenitors8. However, the manner in which these signals are coordinated to achieve exquisite spatial and temporal control over neurogenesis is unknown.



はじめに

GSKの3セリントレオニンキナーゼ受容体チロシンキナーゼ阻害し、Wntシグナルの確立の役割とは/シグナリングFrizzled。哺乳類では、のGSK - 3ファミリの2つのメンバーであるGSK - 3で構成され とGSK - 3は、同社のキナーゼドメイン内の98％配列同一性があります。は、主に薬理学的アプローチを使用している最近の研究では、GSKの3複数のシグナル伝達経路、細胞極性と神経伝達物質の転写因子のレベルの調節シグナルなどの設定を配列で重要であると示唆して1、 2、 3。最近では、薬理学的証拠GSKは関与している- 3の胚性幹細胞の自己規制のシグナリング更新4、 5、 6。さらに、それは削除された統合失調症で（DISC1）は、統合失調症、うつ病のいくつかの家族の例に関与しており、神経前駆細胞の増殖を制御部分にGSKの調節を介して行動することがあります- 3活性が示唆されている7。これらの結果、脳の発達にどのようにGSKの質問神経前駆細胞の自己複製と神経との関係で3機能を高める。



発達は脳の機能の潜在的な最適化を達成するため前駆細胞の増殖と分化の絶妙な調整が必要です。最近では、Wntsを含む複数のシグナル伝達経路、神経前駆細胞の規制として識別されている線維芽細胞成長因子（FGFs）、ソニックザヘッジホッグ（Shhを）とノッチ、8。しかし、これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。

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メモ

・細胞外マトリクスの分解調節にかかわる一酸化窒素の産生に影響するところが見落とされるポイント、はたしてそこは？−「脳の成長に関わるGSK-3遺伝子：統合失調・双極性感情障害などと関連内科開業医のお勉強日記」 http://intmed.exblog.jp/9059305/



・GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis−この辺りも重要だと「STAT3-SOCS3シグナルの振動はGSK3βやNotch、Hes1を通じて海馬などでの幹細胞の・・」http://blog.livedoor.jp/kuni3344/archives/50820397.html



・2年前のGSK3βを追いかけていた当時のブログの記事「自閉症のルートにGSK3β（７）：関係する腹と背を分けるシグナル、躁うつ病のリチウムは腹側から抑制？」http://blog.livedoor.jp/kuni3344/archives/50363487.html 自閉症にも関係するとおもうGSK3β、初期発生の腹と背を分けるシグナルにも関係します。



・GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis−GSK3、神経前駆細胞の恒常性のマスタレギュレータ、その他にも関係するところは広く、グリコーゲン合成リン酸化酵素３の名が示す働きや。女性の性周期とも。



・GSK-3 is a mast・・・脳の機能の潜在的な最適化を達成するため前駆細胞の増殖と分化の絶妙な調整が必要です。最近では、Wntsを含む複数のシグナル伝達経路、神経前駆細胞の規制として識別されている線維芽細胞成長因子（FGFs）、ソニックザヘッジホッグ（Shhを）とノッチ。



・GSK-3 is a mast・・・しかし、これらの信号を神経を絶妙な空間的時間的制御を達成するための調整されている方法は不明です。−−−やはり一酸化窒素による細胞外マトリックスの分解やSTAT３〜SOCS3のシグナルの振動によるところなどは、盲点になっているのか？

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