名古屋大学は2016年1月22日、独自に開発した大規模リン酸化プロテオミクス解析によって、脳内でドーパミンが快感を生み出すメカニズムを明らかにしたと発表した。同大学大学院医学系研究科の貝淵弘三教授と永井拓准教授らの研究グループによるもので、成果は同月21日、米科学誌「ニューロン」の電子版に掲載された。

ドーパミンは運動機能、意欲およひ快感に関連する行動を担っている神経伝達物質だ。ドーパミンを放出する脳の線条体には、ドーパミンD1受容体（D1R）を発現する神経細胞（D1R-細胞）とドーパミンD2受容体（D2R）を発現する細胞（D2R-細胞）の異なる2種類の神経細胞が存在する。これまでの研究から、ドーパミンがリン酸化酵素であるプロテインキナーゼA（PKA）を活性化することと、神経細胞の興奮性を制御することは分かっていた。しかし従来の手法では、D1R-細胞とD2R-細胞を個別に解析することは困難で、D1R-細胞のPKAが細胞の興奮性や報酬関連行動を制御しているのかどうかは証明されておらず、そのメカニズムも不明だった。

今回、同研究グループは、高感度で網羅的にリン酸化タンパク質を解析する方法（ KIOSS：Kinase-oriented substrate screening）を独自に開発した。そして、マウスの線条体にKIOSSを用いることで、D1Rの下流に存在するPKAのリン酸化基質として、100種類以上のタンパク質とそのリン酸化部位を同定した。

得られたデータを基に解析した結果、Rap1シグナルを含む数種類のシグナル伝達経路を有力な候補として発見した。Rap1は学習・記憶など脳機能に重要な役割を果たすと推定されているタンパク質だ。そして、Rap1シグナル経路に含まれるPKAの基質である、Rap1活性化因子のRasgrp2を解析したところ、Raspgrp2のリン酸化がRap1の活性化に必要であることがわかった。

さらに、前脳にある側坐核のD1R-細胞において、特異的にPKAやRap1が恒常的に活性化しているマウスと、特異的にRap1が欠損しているマウスを作製し、実験を試みた。その結果、Rap1シグナルが報酬（快感）シグナルとして機能することを明らかにした。つまり、ドーパミンが側坐核で大量に放出されると、D1Rを介してPKA-Rap1シグナルの活性化が起こる。これによりD1R-細胞の興奮性が高まり、グルタミン酸などの興奮性入力に応答して神経活動が増加し、報酬（快感）関連行動が引き起こされる。

この報酬シグナルは、従来の解析手法では同定することが困難であり、脳科学研究にブレイクスルーを起こしたといえるという。また、ドーパミンの過不足は統合失調症やパーキンソン病など種々の精神・神経疾患の病態と関連していると考えられており、今後、ドーパミンの機能不全が認められるこれらの疾患の病態解明や治療法の開発につながることが期待される。

同研究の成果

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