HYDROXYCHLOROQUINE - Alors que trois des quatre auteurs de l'article de The Lancet, à l'origine de multiples interdictions de la molécule dans le monde et en France, se sont rétractés, deux nouvelles études invalident les traitements contre le coronavirus à base d'hydroxychloroquine...

[Mis à jour le 5 juin 2020 17h32] Elle faisait polémique depuis des semaines. Elle a finalement été enterrée. L'étude publiée le 22 mai par The Lancet sur la chloroquine (CQ) et son dérivé l'hydroxychloroquine (HCQ) a été retirée par la célèbre revue ce jeudi 4 juin au soir, après un énorme scandale sur les données sources utilisées. Mais deux essais randomisés, menés en Grande-Bretagne et en Amérique du Nord, jugent de nouveau inefficace la molécule d'ordinaire prescrite contre le paludisme et chère au professeur Raoult en France. L'étude la plus récente a été publiée ce vendredi 5 juin par des chercheurs britannique de l'université d'Oxford. Cet essai, baptisé RECOVERY, a porté sur une base 11 000 patients provenant de 175 hôpitaux au Royaume-Uni. Au total, 1 542 patients ont reçu un traitement à base d'hydroxychloroquine, contre 3 132 patients "randomisés", qui ont reçu les soins habituels. A l'arrivée, "aucune différence significative" n'a été constatée entre les deux groupes au niveau de la mortalité à 28 jours (25,7% dans le groupe hydroxychloroquine contre 23,5% dans l'autre groupe ; rapport de risque 1,11 [intervalle de confiance à 95% 0,98-1,26] ; p=0,10).

L'hydroxychloroquine "n'a aucun effet bénéfique sur les patients hospitalisés pour Covid-19", concluent donc les chercheurs britanniques, qui ajoutent qu'"il n'y a pas de preuves d'effets bénéfiques sur la durée du séjour à l'hôpital ou sur d'autres résultats". Martin Landray, professeur de médecine et d'épidémiologie qui a participé à l'essai, résume : "Aujourd'hui, les résultats préliminaires de l'essai RECOVERY sont très clairs : l'hydroxychloroquine ne réduit pas le risque de décès chez les patients hospitalisés atteints de cette nouvelle maladie. Ce résultat devrait changer la pratique médicale dans le monde entier et démontre l'importance des grands essais randomisés pour éclairer les décisions concernant à la fois l'efficacité et la sécurité des traitements".

Ces résultats, même préliminaires, ont d'ores et déjà poussé les chercheurs à arrêter le recrutement des participants. "Les résultats complets seront disponibles dès que possible", indique Peter Horby, professeur de maladies infectieuses émergentes au département de médecine Nuffield, de l'université d'Oxford, et chercheur principal de l'essai. "Bien qu'il soit décevant que ce traitement se soit révélé inefficace, il nous permet de concentrer les soins et la recherche sur des médicaments plus prometteurs", tranche-t-il. Comme en écho à la polémique The Lancet, le texte de présentation de RECOVERY précise qu'un "comité indépendant de contrôle des données" a été chargé d'examiner "les données émergentes toutes les deux semaines environ".

Pas d'intérêt préventif selon une autre étude

Une autre étude remarquée a été publiée le 3 juin dans le New England Journal of Medecine. Menée par des chercheurs de l'université du Minnesota et du Canada, elle porte sur 821 personnes exposées à des patients infectés par le virus, ce qui en fait le premier grand essai clinique contrôlé de l'hydroxychloroquine et le premier à tester le médicament à titre préventif. Les participants étaient des travailleurs de la santé et des personnes qui ont été exposées à domicile à des conjoints, partenaires ou parents malades. Choisis au hasard et recrutés par Internet, ils ont reçu soit un traitement expérimental, soit un placebo.

Les conclusions de cette étude : l'hydroxychloroquine n'a pas empêché la contamination par le Covid-19. "Le message à retenir pour le grand public est que si vous êtes exposé à une personne atteinte de Covid-19, l'hydroxychloroquine n'est pas une thérapie préventive post-exposition efficace", a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr David R. Boulware, de l'Université du Minnesota, dans une interview. Plus précisément, l'étude n'a pas trouvé de différence significative entre le groupe placebo et les personnes qui ont pris le médicament. Parmi ceux qui ont pris de l'hydroxychloroquine, 49 sur 414, soit 11,8%, sont tombés malades. Dans le groupe placebo, 58 des 407 personnes, soit 14,3%, sont tombées malades. "Analysée statistiquement, la différence entre ces taux n'est pas significative", indique le NEJM qui précise que "le médicament n'a pas non plus rendu la maladie moins grave". Les effets secondaires comme les nausées dues à l'hydroxychloroquine étaient en revanche plus fréquents que celles dues aux placebos, 40,1% contre 16,8 %, même s'il n'y avait aucun problème de rythme cardiaque ni aucun autre effet indésirable grave. L'étude précise néanmoins que les participants étaient âgés de 33 à 50 ans, l'âge médian étant de 40 ans, et qu'ils n'avaient aucun problème de santé qui aurait rendu l'hydroxychloroquine dangereuse pour eux.

Ces résultats étaient très attendus, car il s'agissait d'un essai contrôlé randomisé, protocole considéré comme la référence pour l'étude des résultats cliniques. Mais elle est "trop petite pour être irréfutable", a insisté Martin Landray, épidémiologiste à l'université d'Oxford.

De nombreuses autres études ont été menées sur la chloroquine à travers le monde depuis le début de la pandémie, avec de multiples publications dans des sites de pré-publiaction comme MedRxiv, les revues spécialisées The Lancet, le New England Journal of Medecine, The Scientist, JAMA (Journal of the american medical association), la revue Prescrire en France, ou encore sur les sites des universités chinoises, pionnières en la matière. Si les résultats sont divers, elles tendent pour l'instant à prouver l'inefficacité de la molécule dans le traitement du coronavirus.

C'est dans ce contexte que la prestigieuse revue médicale The Lancet avait publié le 22 mai dernier une étude très fouillée (aujourd'hui barrée de la mention "retracted) sur l'hydroxychloroquine, censée clore elle aussi les polémiques qui entourent cette molécule depuis le début de la crise sanitaire. Présentée depuis des mois comme efficace contre le coronavirus par certains scientifiques, dont le sulfureux professeur Raoult à Marseille, la chloroquine y était largement remise en cause, grâce à l'analyse, a posteriori, les dossiers d'environ 96 000 patients Covid+ admis dans 671 hôpitaux à travers le monde entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020. Dans ce panel, 14 888 malades ont reçu quatre combinaisons différentes à base de CQ et d'HCQ : les traitements étaient soit administrés seuls, soit associés à un antibiotique de la famille des macrolides. Le groupe témoin était composé de 81 000 patients n'ayant pas reçu ces médicaments.

Les chercheurs ont d'abord constaté que "chacun de ces traitements était associé à une diminution de la survie à l'hôpital et à une fréquence accrue des arythmies ventriculaires". Le taux de mortalité dans "les groupes médicaments" était 34% à 45% plus élevé que dans le groupe témoin. Aussi, le risque d'arythmie était présenté comme cinq fois plus élevé avec la prise de ces deux molécules, en particulier avec la combinaison hydroxycholroquine/macrolide (8% des malades contre 0,3% dans le groupe témoin). Ainsi, les auteurs ont déclaré n'avoir pas été "en mesure de confirmer les bienfaits de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine, lorsqu'ils sont utilisés seuls ou avec un macrolide". L'étude de The Lancet concluait plus globalement que ce médicament n'était pas bénéfique aux malades du Covid-19 hospitalisés et peut même être néfaste.

Une polémique dès la publication de l'étude ou presque

Depuis près de deux semaines, de nombreux chercheurs avaient exprimé leurs doutes sur cette étude, y compris des scientifiques qui s'étaient montrés eux-mêmes sceptiques sur l'intérêt de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. Alors que le Professeur Raoult dénonçait d'emblée une étude "foireuse" basée sur les "big data", de nombreux observateurs ont été jusqu'à suggérer une "fabrication" voire un "bidonnage" des données. Dans une lettre ouverte publiée le 28 mai, des dizaines de scientifiques du monde entier soulignaient que l'examen minutieux de l'étude de The Lancet soulevait "à la fois des inquiétudes liées à la méthodologie et à l'intégrité des données".

Le magazine The Scientist a récemment enquêté sur la méthodologie et les sources de l'étude de The Lancet et n'a trouvé aucun hôpital ayant fourni des données pour l'étude, plusieurs établissements, pourtant mentionnés dans l'article, ayant même assuré qu'ils n'avaient pas fourni de données. Dans une longue enquête, The Guardian a aussi essayé de prendre contact avec des hôpitaux de Sydney et Melbourne, en Australie, cités comme sources par The Lancet. Résultat : tous ont indiqué n'avoir pas participé de près ou de loin au projet.

Les données sources de Surgisphere en question

Au coeur de la polémique, on trouve le travail fourni par Surgisphere, qui se présente comme une société d'analyse de données de santé, basée aux Etats-Unis. De nombreuses incohérences ont été pointées au sujet de la montagne de données qu'elle a fournies pour l'étude de The Lancet. En résumé, les données remontées de plus de 670 hôpitaux à travers le monde présentaient des profils démographiques presque similaires, elles ne collaient pas avec les informations issues du terrain, notamment pour les données remontées de la zone continentale australienne, incohérentes avec celles communiquées par ailleurs par le gouvernement autralien. L'état de santé des patients au début de l'étude était par ailleurs mal renseigné, tout comme les éléments cliniques ayant motivé l'orientation des patients vers tel ou tel traitement. Une enquête plus poussée de The Scientist sur la société et ses pratiques, publiée à la fin du mois de mai, s'est avéré accablante.

Face à ces critiques Surgisphere s'est contentée de défendre dans un communiqué l'intégrité de ses données sans beaucoup plus de détail. Le 30 mai, le magazine Sciences et Avenir a interrogé Sapan Desai, coauteur de l'étude et fondateur de Surgisphere. Le chercheur s'est justifié : "Ces données sont issues de la base de données de Surgisphere, qui est alimentée par les utilisateurs de notre logiciel de 'machine learning' QuartzClinical." Et de poursuivre : "Surgisphere est une interphase collaborative qui donne accès aux chercheurs à une base de données en temps réel avec l'information anonymisée de plus de 240 millions de visites médicales dans plus de 1 200 institutions de santé, dans 45 pays." Concernant l'homogénéité des données, Sapan Desai a reconnu qu'"après la publication, nous nous sommes aperçus que la table en question présentait des données appariées, déjà ajustées pour les covariables autres que les traitements étudiés. C'est pourquoi ces données ont l'air si homogènes". Contacté par l'AFP après le retrait des trois co-auteurs de l'étude le 4 juin, le Dr Desai a cette fois décliné tout commentaire.

Une étude enterrée en quelques jours

Submergée de critiques de scientifiques du monde entier, l'étude de The Lancet, qui était à l'origine d'une série d'interdictions de la molécule dans plusieurs pays, a finalement sombré jeudi 4 juin, après la rétractation de trois de ses quatre auteurs, dont le principal Mandeep Mehra. "Nous ne pouvons plus nous porter garants de la véracité des sources des données primaires", écrivent les trois auteurs à la prestigieuse revue. Le motif de ce retrait : Surgisphere a refusé de donner accès à ses sources, en raison des accords de confidentialité avec ses clients. Les experts missionnés pour un audit indépendant sur l'étude "n'ont pas pu conduire une revue indépendante et nous ont informés de leur retrait du processus d'évaluation par les pairs", écrivent les trois auteurs qui se sont rétractés, dans un texte publié jeudi par The Lancet, présentant "leurs plus profondes excuses".

Dans son communiqué, The Lancet assure prendre "très au sérieux les questions d'intégrité scientifique" et estime "urgent" d'évaluer d'autres collaborations avec Surgisphere. "Il y a encore des questions en suspens sur Surgisphere et les données prétendument intégrées dans cette étude", insiste la revue, qui avait déjà publié mardi 2 juin au soir un avertissement formel adressé à ses lecteurs. Cet avertissement avait été mis en ligne sous la forme d'une "expression of concern" ("expression de préoccupation"), déclaration formelle employée par les revues scientifiques pour signifier qu'une étude pose potentiellement problème, mais qui ne vaut pas rétractation pure et simple, précisait alors l'AFP. The Lancet, qui avait déjà modifié son article auparavant pour inclure les données brutes, non ajustées, reconnaissait elle-même que "d'importantes questions" se posaient au sujet de son étude.

Le New England Journal of Medicine (NEJM), qui avait publié une étude de la même équipe réalisée avec les données de Surgisphere, sur le lien entre la mortalité due au Covid-19 et les maladies cardiaques, a lui aussi annoncé jeudi soir dans un article la rétractation de ces travaux.

Publiée le 22 mai dans The Lancet, l'une des plus célèbres revue médicale, une telle étude ne pouvait pas laisser les autorités de marbre. Alors que d'autres travaux à plus petite échelle étaient parvenus à la même conclusion qu'elle, sa parution a eu un retentissement mondial et des répercussions spectaculaires, poussant notamment l'Organisation mondiale de la santé (OMS) à suspendre ses essais cliniques sur l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. Mais face au tollé, l'OMS a annoncé mercredi 3 juin, dans la soirée, la reprise de ces essais cliniques. Après analyse des "données disponibles sur la mortalité", les membres du Comité de sécurité et de suivi ont estimé "qu'il n'y a aucune raison de modifier le protocole" des essais cliniques, a annoncé le directeur général de l'OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, au cours d'une conférence de presse virtuelle citée par l'AFP.

Ce jeudi 4 juin, on apprenait aussi que l'étude européenne Discovery, vaste expérimentation de plusieurs médicaments à l'échelle de l'UE, envisageait "de reprendre les inclusions" des malades du coronavirus soignés avec de l'hydroxychloroquine. C'est l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), partie prenante des essais cliniques, qui a dévoilé l'information dans un communiqué, précisant qu'elle attendait le feu vert des autorités. Lesdites autorités ont d'ailleurs repris leur réflexion, le ministre de la Santé Olivier Véran ayant fait savoir mercredi 3 juin, à l'issue du Conseil des ministres, qu'il avait contacté The Lancet pour obtenir des précisions sur la méthodologie de son étude. La porte-parole du gouvernement Sibeth Ndiaye a néanmoins indiqué que la suspension de l'utilisation de la chloroquine en France pour le traitement du Covid-19 ne se basait "pas seulement sur cette étude controversée".

Après des semaines de polémique, le gouvernement français avait mis fin par décret le 27 mai à la dérogation permettant l'usage de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19 à l'hôpital. Les essais cliniques sur l'hydroxychloroquine ont aussi été suspendus, le temps d'analyser les données. Les autorités ont suivi ainsi deux avis du Haut Conseil de santé publique (HCSP) et de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) publiés le 26 mai. Dans le premier avis, demandé par le ministère de la Santé, le HCSP recommandait de "ne pas utiliser l'hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19" hors essais cliniques, que ce soit seule ou associée à un antibiotique. De son côté, l'Agence du médicament (ANSM) avait annoncé avoir "lancé" la procédure de suspension "par précaution" des essais cliniques évaluant l'hydroxychloroquine chez les patients atteints de Covid-19. Une suspension qui devait prendre effet après un délai de 24 heures de procédure contradictoire auprès des organisateurs de ces essais.

La chloroquine avait été jusqu'alors autorisée à titre dérogatoire par un décret du ministre de la Santé Olivier Véran, publié au Journal officiel le 26 mars, d'après un avis du Haut conseil de la santé publique (HSCP). La prescription était autorisée uniquement à l'hôpital, sans attendre les résultats des essais cliniques, sauf "pour les cas présentant des signes de gravité". Les médicaments à base d'hydroxychloroquine n'étaient en revanche pas utilisables "dans la prise en charge du Covid-19 en (médecine de) ville", avait souligné l'agence du médicament l'ANSM. Le décret prévoyait uniquement sa délivrance en officine à ses indications médicales strictes : pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou encore les lupus.

La chloroquine est une molécule utilisée en médecine dans les traitements antipaludiques. En d'autres termes, elle est utilisée, en préventif avant de se rendre dans des pays à risques, comme en curatif une fois le paludisme contracté. L'hydroxychloroquine, un dérivé, est la substance la plus souvent administrée par voie orale. La chloroquine présente alors un groupe hydroxyle (l'entité OH comportant un atome d'oxygène et d'hydrogène liés). On parle le plus souvent de "sulfate d'hydroxychloroquine".

La Nivaquine et le Plaquenil sont les autres termes souvent utilisés au sujet d'un potentiel traitement contre le coronavirus. Il s'agit en réalité des noms derrière lesquels les molécules de chloroquine et d'hydroxychloroquine sont commercialisées. La Nivaquine est une marque de Sanofi présentant la chloroquine sous forme de comprimé sécable de 100 mg. Le Plaquenil, issu du même groupe pharmaceutique, est composé quant à lui de sulfate d'hydroxychloroquine sous forme de comprimés de 200 mg. On trouve aussi de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine sous les marques Axemal, Dolquine et Quensyl. Tous ces traitements sont aussi utilisés dans des traitements de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus. En France, le seul fabricant français de chloroquine (Sanofi - NDLR) aurait énormément travaillé pour pouvoir fournir les établissements procédant à des tests de traitements contre le Covid-19.

Le rayonnement médiatique de la chloroquine a émergé suite aux successives études du Pr Didier Raoult, directeur de l'IHU de Marseille, en France. L'infectiologue a multiplié les interventions dans les médias et les réseaux sociaux pour défendre son traitement expérimental depuis le début de la crise sanitaire. Il a aussi publié, avec son équipe, plusieurs études et analyses. Dans la dernière étude sur son protocole, publiée sur le site de l'IHU de Marseille, on peut lire qu'"un diagnostic précoce, un isolement précoce et un traitement précoce avec au moins trois jours d'hydroxychloroquine-Azithromycine permettent d'obtenir un résultat clinique et une contagiosité nettement meilleurs chez les patients atteints de Covid-19 que les autres traitements". Le Professeur Raoult précise avoir pris en charge "3 737 patients, dont 3 054 (81,7%) traités par hydroxychloroquine-Azithromycine pendant au moins trois jours et 683 (18,3%) patients traités par d'autres méthodes." L'âge moyen des sujets était de "45 ans, 45 % étaient des hommes et le taux de mortalité était de 0,9 %". L'article scientifique précise encore : "Ni torsades de pointes (NDLR, troubles du rythme cardiaque), ni morts subites n'ont été à déplorer". Selon les équipes de l'IHU, le prochain défi sera "le suivi à long terme du dépistage de la fibrose [NDLR : infection pulmonaire]".

Début avril, une autre étude sur 1 061 patients Covid+ avait été publiée avec peu ou prou les mêmes conclusions. L'âge médian était de 43,8 ans, 46,4% étaient des hommes et aucune toxicité cardiaque n'avait été observée. Tous ont reçu un traitement d'hydroxychloroquine et d'azithromycine. En dix jours, la guérison virologique était observée chez 91,7% des malades. Cinq patients âgés sont décédés, dix ont été placés en soins intensifs et 31 ont été hospitalisés dix jours ou plus. Selon l'IHU, l'étude aurait prouvé que lorsque le traitement est administré précocement, il est "sûr et efficace contre le Covid-19, avec un taux de mortalité de 0,5% chez les patients les plus âgés. Il évite l'aggravation et élimine la persistance et la contagiosité du virus dans la plupart des cas."

Plus tôt, Didier Raoult avait encore dévoilé les conclusions d'une étude sur 80 patients. L'âge médian des patients était de 52 ans, 58% présentaient une comorbidité (hypertension, diabète, maladie respiratoire chronique…). Pendant 6 à 10 jours, les patients ont reçu, à nouveau, une association d'hydroxychloroquine (3 x 200 mg par jour) et d'azithromycine. A l'issue de l'étude, 81% ont connu une évolution favorable et sont sortis de l'hôpital rapidement (au bout de 4,6 jours). 13 patients étaient toujours en soins intensifs après 10 jours et un sujet est décédé. Chez 93% des sujets, la charge virale était indétectable au bout de huit jours. Le microbiologiste a livré cette conclusion : "Nous confirmons l'efficacité de l'hydroxychloroquine associée à l'azithromycine dans le traitement du Covid-19".

La toute première étude du Pr Raoult, publiée le 20 mars, portait sur ses 24 premiers patients, soignés à l'hydroxychloroquine et à l'azithromycine. A l'issue des essais, 75% n'étaient plus porteurs du Covid-19. Toutes ces études ont été largement décriées par la communauté scientifique en raison de l'absence de "groupes témoins", groupe de patients auquel on n'administre pas le traitement étudié mais un placebo généralement, pour bien observer la différence dans l'évolution de la maladie.

Plusieurs études sur la chloroquine et l'hydroxychloroquine ont par ailleurs été lancées en France avant l'interruption des essais cliniques par les autorités. Parmi les plus importantes, le CHU d'Angers et 33 établissements de santé ont par exemple annoncé, le mardi 31 mars, le lancement d'une vaste étude "aux standards scientifiques et méthodologiques les plus élevés". Cette expérimentation, baptisée "Hycovid", portait sur 1 300 sujets Covid-19 positif de plus de 75 ans. Alain Mercat, président de la commission médicale du Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, avait détaillé le protocole : les patients "reçoivent soit de l'hydroxychloroquine, soit un placebo, sans connaitre la nature du comprimé testé". Le Pr Vincent Dubée, investigateur principal du projet, avait quant à lui assuré que l'étude était "réalisée dans des conditions qui ne laisseront pas de place au doute dans l'analyse des résultats."

Hycovid a été interrompue dans la foulée de la publication de l'étude de The Lancet. "À ce jour, 250 patients ont été inclus dans l'étude, dont 50 % reçoivent de l'hydroxychloroquine. Mais, compte tenu de la toxicité qui a été démontrée par l'étude Lancet et la décision de l'OMS, nous avons décidé de suspendre notre étude", avait alors expliqué la directrice du CHU d'Angers Cécile Jaglin-Grimonprez fin mai. Les premières conclusions, livrées à la mi-mai n'étaient pas encourageantes. La Nouvelle République a rapporté qu'au CHRU de Tours, les médecins et laborantins n'ont pas été convaincus des bienfaits de l'hydroxychloroquine (HCQ) dans le traitement du Covid-19. Si l'HCQ "peut parfois s'avérer utile en prévention", elle "apparaît inefficace quand le patient est très malade, placé en soins intensifs ou lorsque le besoin en oxygène est important", a expliqué le Pr Louis Bernard, chef du service des maladies infectieuses au CHRU de Tours. De plus, les équipes médicales ont constaté de nombreux effets secondaires déjà référencés (douleurs thoraciques, arythmies ou infarctus du myocarde).

Une autre étude réalisée dans quatre hôpitaux d'Île-de-France mettait elle aussi en doute l'efficacité de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine dans le traitement du nouveau coronavirus quelques jours plus tôt. L'expérimentation, rapportée sur le site Medrxiv mi-avril, puis dans le British Medical Journal mi-mai, a porté sur 181 patients Covid+ atteints de pneumonie et nécessitant une assistance respiratoire. "84 [malades] ont reçu de l'hydroxychloroquine dans les quarante-huit heures suivant leur admission à l'hôpital (groupe HCQ) tandis que les 97 autres (groupe non-HCQ) n'en ont pas pris", est-il écrit dans l'article. 20,2% des patients traités à l'hydroxychloroquine ont été transférés en soins intensifs ou sont décédés, contre 22,1% dans le groupe-contrôle. 76% des patients traités à l'hydroxychloroquine étaient en réanimation au bout du 21ème jour d'hospitalisation, contre 75% dans le groupe "témoin". Quant aux taux de survie au 21ème jour, ils était respectivement de 89% pour le groupe chloroquine et de 91% pour l'autre groupe.

Les médecins ont en outre décrit d'importants effets secondaires : 27,4% des patients sous hydroxychloroquine ont développé des syndromes de détresse respiratoire aiguë sept jours après la prise du traitement (24,1% dans le groupe contrôle) et huit individus ont dû l'interrompre en raison d'anomalies cardiaques. Si les auteurs ont précisé qu'il fallait "interpréter avec précaution" ces données, ils ont conclu que "ces résultats sont d'une importance majeure et n'encouragent pas l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez les patients atteints d'une pneumonie due au Sars-Cov-2".L'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine a aussi été expérimentée dans une dizaine d'autres études, comme par un service des hôpitaux de Paris (AH-HP) sur 900 soignants. Toutes ces études sont aujourd'hui à l'arrêt, tout comme le projet européen d'essais cliniques baptisé "Discovery". Cette étude, menée dans 7 pays dont la France depuis le 22 mars, visait à tester sur plus de 3 000 patients — dont 800 Français — cinq types de traitement : soit symptomatiques, soit du Remsdesivir (il empêche le virus d'adapter son code génétique au malade), soit du Kaletra (utilisé pour les patients séropositifs) soit du Kaletra associé à de l'interféron bêta ou de la chloroquine. Les résultats sont attendus fin avril.

Les dangers et effets secondaires de la chloroquine ne sont pas à prouver. Ils sont documentés par les autorités de santé à travers le monde et figurent noir sur blanc sur les notices du Plaquenil, de la Nivaquine et autres médicaments utilisant la molécule. Le surdosage de chloroquine peut s'avérer très dangereux. La molécule est considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite, c'est-à-dire que la différence entre la dose efficace et la dose toxique est faible. Les principaux symptômes d'une intoxication sont : des troubles cardio-vasculaires, des troubles digestifs (nausées et vomissements) et des signes neurosensoriels. Selon le Réseau Français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge préhospitalière par un service mobile d'urgence.

La réalisation d'un ECG avant et durant le traitement est fortement conseillée. Il peut entraîner une cardiomyopathie, des troubles de la conduction et du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QTc, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire). D'autres effets indésirables peuvent subvenir : affections gastro-intestinales, effets cutanéo-muqueux (notamment des prurits et éruptions cutanées), affections hématologiques, troubles psychiatriques, troubles du système nerveux (céphalées, étourdissements et convulsions), troubles du métabolisme, effets oculaires (d'exceptionnels cas de rétinopathies liées à l'accumulation de la molécule et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula) et des affections hépatobiliaires.

En outre, certaines contre-indications sont à notifier : en cas d'allergie à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine, de rétinopathie ou de certaines interactions médicamenteuses (notamment avec le citalopram ou l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine ou la pipéraquine). Enfin, le traitement nécessite des précautions d'emploi chez les sujets diabétiques, épileptiques, cardiaques, atteints de la maladie de Parkinson, atteints de porphyrie ou présentant des troubles de la kaliémie ou de la magnésémie. Le Réseau recommande que la chloroquine et de l'hydroxychloroquine soit évitée pendant la grossesse "à moins que la situation clinique justifie l'utilisation du traitement au regard des risques potentiels encourus pour la mère et le fœtus."

Aussi, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a publié, le 14 mai 2020, une mise en garde contre des effets secondaires neuropsychiatriques. "Nous avons été informés par l'Agence espagnole des médicaments (AEMPS) de la survenue de troubles neuropsychiatriques, notamment des symptômes aigus de psychose, tentative de suicide ou suicide, chez des patients atteints du COVID-19 traités par hydroxychloroquine", est-il expliqué dans le document. Ces troubles apparaissent généralement dans les premiers jours de traitement, "à dose élevées, y compris chez des patients sans antécédents de troubles psychiatriques." Ces effets secondaires ne sont pas inconnus mais ils pourraient être aggravés "par le contexte lié à la pandémie et au confinement."

Plus récemment encore, le 27 mai, l'Inserm s'est fait l'écho dans un communiqué d'une étude publiée dans Circulation base sur "une large analyse d'une base de données de l'OMS sur les effets indésirables des médicaments". Elle rappelle que "l'hydroxychloroquine et l'azithromycine peuvent avoir un impact délétère sur le système cardiovasculaire et constituent une combinaison potentiellement mortelle".

Dominique Martin, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), a appelé pour sa part très tôt à la prudence sur la chloroquine, inspirant les premières décisions du gouvernement sur le sujet : "En attendant les résultats des nombreux essais cliniques en cours, il est légitime de réserver les prescriptions de ces produits au milieu hospitalier". Le Haut Conseil de la santé publique (HSCP) appelait aussi "tout prescripteur (à prendre) en compte l'état très limité des connaissances actuelles et (être) conscient de l'engagement de sa responsabilité lors de la prescription de médicaments (...) hors autorisation de mise sur le marché, qui liste les indications thérapeutiques, en dehors du cadre d'essais cliniques". "À dose très élevée, la chloroquine peut tuer", a sans ambages, résumé dès le 30 mars, dans Le Parisien, le professeur François Bricaire, membre de l'Académie de médecine, à l'instar de nombreux autres médecins et scientifiques.

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Le nombre de complications et de décès liés au traitement à base de chloroquine ou d'hydroxychloroquine depuis le début de la crise sanitaire est quand à lui inconnu à ce jour, les décès liés directement à la prescription de la molécule étant difficile à distinguer de ceux liés au Covid-19 en lui-même. Dès le 9 avril, Le Monde rapportait que depuis le 27 mars, 54 cas de troubles cardiaques — dont sept mortels — avaient été identifiés au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Nice, chargé de la surveillance nationale des effets indésirables cardiaques des médicaments évalués dans l'infection au nouveau coronavirus. La prise d'hydroxychloroquine, seule ou associée à de l'azithromycine, serait impliquée dans certains de ces décès. Le 23 avril, Mediapart a pour sa part remonté les informations de 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) selon lesquels le traitement de la chloroquine sur des patients atteints du Covid-19 serait lié à au moins 83 cas de troubles cardiaques graves et plusieurs décès. Au total, les derniers chiffres de l'Agence du médicament et des réseaux de pharmacovigilance font état de 194 cas graves liés à la prise de chloroquine, 157 accidents ou troubles cardiaques et 7 décès.