A Biotecnol, empresa portuguesa que desenvolve medicamentos que usam o nosso próprio sistema imunitário para atacar as células cancerosas, acaba de estabelecer uma parceria com um centro de oncologia britânico – o Cancer Research do Reino Unido (CRUK) – para fazer um ensaio clínico de fase inicial em doentes com cancro avançado. O que vai ser testado em 45 doentes em hospitais londrinos, no final de 2018, é um medicamento que a Biotecnol criou como peças de lego ao longo de dois anos.

Faz parte dos chamados “medicamentos biológicos” ou “biofármacos”: em vez de terem sido sintetizados quimicamente, servem-se dos mecanismos biológicos do corpo para combater uma doença. No caso do novo medicamento, procura usar certas células imunitárias do doente – os linfócitos T – para destruir as células cancerosas, pelo que faz parte também das “imunoterapias oncológicas”. Já há no mercado algumas, por exemplo para o melanoma e cancro dos pulmões.

Simplificando, o sistema imunitário produz anticorpos contra substâncias (antigénios) oriundas, por exemplo, de vírus ou bactérias, para que estas ameaças sejam reconhecidas e destruídas pelas células imunitárias. Cada anticorpo é específico e direccionado para um determinado antigénio.

Foto Pedro de Noronha Pissarra DR

A imunoterapia biológica para o cancro da Biotecnol é uma molécula criada para se dirigir para um antigénio que se encontra nas células de vários tipos de cancros sólidos (e que quase não está presente nas células normais). Esse antigénio foi descoberto nos anos 90 no Instituto de Manchester do CRUK.

“Por terem sofrido mutações no seu ADN, as células cancerosas dividem-se sem controlo e adquirem propriedades durante essa divisão descontrolada de invadir outros tecidos e de não morrer. Têm a capacidade de se espalharem pelo organismo usando os sistemas circulatório e linfático, dando origem a metástases”, explica o investigador Pedro de Noronha Pissarra, presidente da Biotecnol. “Certas células cancerosas ‘emitem um sinal’ chamado 5T4, ou antigénio oncofetal 5T4. Este antigénio é uma proteína produzida pelas células cancerosas que está associada à sua proliferação e consequente processo de metastização. Uma célula cancerosa com elevado nível de 5T4 torna-se incontrolável e agressiva e com forte poder para se metastizar.”

Ora a nova molécula – que tem o nome Tb535H – é composta por três braços, que foram construídos e montados no laboratório, como peças de lego. Dois desses braços têm um anticorpo (repetido) dirigido precisamente para o antigénio 5T4, nas células cancerosas. No terceiro braço há um outro anticorpo dirigido aos linfócitos T, mais concretamente a uma molécula (um receptor) chamada CD3 que está à sua superfície, para recrutar estas células imunitárias para este combate.

É um biofármaco que procura ter uma precisão milimétrica, muito específica e com várias funções, diz Pedro de Noronha Pissarra. “É como um míssil direccionado para o ‘alvo 5T4’, que se liga apenas às células cancerosas que ‘emitem o sinal’ 5T4, as que queremos eliminar, e não se liga às células normais. Tem-se uma molécula com ‘dois braços’ de reconhecimento selectivo apenas das células cancerosas com 5T4. Ao ligar-se ao antigénio 5T4, o anticorpo não só selecciona as células cancerosas como bloqueia o seu processo de propagação. Tem assim um duplo efeito de reconhecimento e de bloqueio.”

Mas isto não chega para destruir as células cancerosas. É preciso também matá-las e é aqui que entra o terceiro braço da molécula. “Com um mecanismo de acção muito inteligente e inovador, mas também muito difícil de desenvolver, os cientistas da Biotecnol ‘montaram’ através de técnicas de engenharia genética uma maneira de usar as próprias defesas imunitárias do doente, para elas atacarem e matarem o tumor”, diz ainda o investigador-empresário. “Os linfócitos-T, um subtipo de glóbulos brancos, são as células do sistema imunitário envolvidas na protecção do corpo contra doenças infecciosas e invasores externos. Existe um lugar de ligação (como um magneto) nos linfócitos T chamado CD3, que, quando é activado, os torna verdadeiras células assassinas”, acrescenta. “Montaram um anticorpo atractor do CD3: atrai os linfócitos T e liga-os a esse atractor, provocando assim a sua activação”, refere Pedro de Noronha Pissarra.

Resumindo, o medicamento Tb535 primeiro liga-se às células cancerosas através do antigénio 5T4 e, depois, aos linfócitos T através do receptor CD3 e activa-os.

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“O que o Tb535 faz é ligar-se com dois braços ao tumor que tem 5T4 e, com um outro braço, atrai e activa os linfócitos T que passeiam pelo sangue e direcciona-os para o tumor. Ao entrar em contacto com o tumor, os linfócitos T libertam substâncias bioquímicas letais para o tumor, que é destruído. No fundo, o que o produto faz é ‘educar’ os linfócitos T para atacarem o tumor, que emite 5T4”, nota. “Isto só é possível se existir este tipo de ligação entre a célula tumoral e o linfócito T activado via a ligação ao CD3. Sem isso não funciona”, especifica ainda. “É uma alternativa muito potente e mais segura aos tradicionais fármacos químicos, geralmente associados a toxicidades graves nos pacientes e baixa eficácia terapêutica, uma vez que não são direccionados só para as células tumorais nem usaram o sistema imunitário do paciente.”

Patente no mundo inteiro

A Biotecnol foi criada em 1996 por Pedro de Noronha Pissarra (que ainda detém uma parte da empresa), quando voltou para Portugal após o doutoramento em biotecnologia no King’s College de Londres e de uma passagem pelo Instituto de Tecnologia do Massachusetts (EUA) e da Universidade Técnica da Dinamarca. “Ou fazia a Biotecnol para criar o meu emprego ou emigrava. Nessa altura nada havia em Portugal.” O regresso a Portugal foi “um balde de água fria”, como dizia à revista Science em 2003.

Durante muitos anos, a empresa desenvolveu produtos para a indústria farmacêutica (como citocinas, factores de crescimento e anticorpos clássicos). Mas, entre 2007 e 2009, avançou para a criação, em parceria com uma empresa espanhola, do seu primeiro medicamento – a cardiotrofina 1. Foi o primeiro biofármaco criado em Portugal. Destinava-se à regeneração do fígado, após um transplante ou corte de tecido canceroso. Em 2009, foi vendido à empresa farmacêutica suíça Roche (“os montantes são confidenciais por 15 anos”) e hoje não está em uso clínico (“não temos nenhum controlo sobre as decisões da Roche sobre o que irá fazer ao produto”). “Nunca ninguém desenvolveu um biofármaco neste país. Já vamos no segundo.”

Agora, a empresa chegou acordo com o CRUK, assinado no final de Julho: o centro britânico vai investir no desenvolvimento do novo fármaco, em troca de uma percentagem da Biotecnol (os termos do acordo são secretos). Criá-lo custou até hoje, segundo Pedro de Noronha Pissarra, cerca de cinco milhões de euros.

“Esta molécula será uma grande prova de conceito da nossa estratégia terapêutica, se funcionar. Temos outras na linha de desenvolvimento. O nosso objectivo principal é a comercialização desta molécula através do licenciamento a uma multinacional e depois replicar o modelo de negócio com outro produto da nossa linha. Este acordo com o prestigiado CRUK é um passo gigante, pois dá-nos a possibilidade de licenciar o produto com mais valor acrescentado.”

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É no âmbito desta parceria que surgirá o ensaio clínico nos 45 doentes, em unidades londrinas como o King’s College Hospital, o Guy’s Hospital e o Royal Marsden Hospital. Vai incluir doentes cujas biópsias sejam assim positivas para o antigénio 5T4, em cancros dos rins, pescoço e cabeça, pulmões, mama e cólon, entre outros. Num ensaio clínico de fase I como este testa-se a segurança, a dose máxima tolerada e os primeiros sinais da eficácia do fármaco consoante o tipo de cancro. E, nos dois anos seguintes após o tratamento, irá ver-se a sobrevivência dos doentes.

Este ano, a patente já foi pedida para o mundo inteiro. Por isso, a partir de agora os resultados das experiências já feitas em animais poderão ser publicados. Foi o grupo de Nuno Sousa, da Universidade do Minho, em Braga, que fez essas experiências. “Cobaias com tumores da pleura do pulmão, que não eram tratadas, morriam a uma velocidade vertiginosa. Quando administrávamos a nossa molécula nessas cobaias, o tumor era completamente erradicado”, garante Pedro de Noronha Pissarra.

“A imunoterapia é a grande inovação da indústria farmacêutica na luta contra o cancro”, resume. “Em 2013 a revista Nature classificou-a como o avanço do ano. É uma mudança total de paradigma na luta contra o cancro. Os especialistas prevêem que passe a ser a espinha dorsal do trabalho oncológico presente e futuro, através da administração de combinações de biofármacos ‘inteligentes’ e ‘programados.’”