Peut-on se passer de la méthode scientifique en situation d'urgence ? Alors que la pandémie de Covid-19 poursuit sa course exponentielle, laissant de plus en plus de victimes (17.000 décès et plus de 386.350 cas détectés dans le monde, selon le dernier décompte de l'AFP, le 24 mars), des chercheurs du monde entier se précipitent pour trouver des médicaments efficaces pour traiter les malades. Mais, dans cette course aux traitements, certains veulent aller plus vite que les autres, quitte à sacrifier les fondements de la recherche scientifique. Selon nombreux chercheurs, cela serait le cas de l'étude publiée le 20 mars par l'équipe de Didier Raoult sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine et l'azithromycine pour traiter les patients infectés par le coronavirus SARS-CoV-2.

"Les conclusions ne sont pas corroborées par les résultats de l’étude"

"On ne dit pas que l'hydroxychloroquine ne marche pas, on dit seulement que cette étude ne permet pas de le savoir", lance Simon Gates, professeur de biostatistique et essais cliniques à l'université de Birmingham (Royaume-Uni). Pour ce biostatisticien, l'étude en question comporte de nombreux problèmes méthodologiques, qu'il développe dans une revue statistique de l'étude de l'équipe de Raoult, écrite avec deux autres statisticiens spécialisés dans les essais cliniques. Selon ces chercheurs, ces failles rendent impossible de tirer des conclusions sur l'efficacité de ces traitements : " C'est un cas de surinterprétation, les conclusions énoncées dans l'étude ne sont pas corroborées par leurs résultats ", concluent-ils.

La principale critique émise par les biostatisticiens est sur le manque de randomisation de l'étude. La randomisation correspond à la division au hasard des patients dans les groupes témoin et traitement, afin de s'assurer que ces deux groupes sont en effet comparables et que leur seule différence est donc le traitement lui-même : "Non seulement ce n'est pas randomisé, ce qui augmente la probabilité de différences parmi les groupes, mais les sujets traités ont été sélectionnés différemment que le groupe contrôle, et ces deux groupes ne venaient même pas du même établissement, résume Simon Gates. À cause de ces potentiels biais, on ne peut pas comparer ces deux groupes, car on ne sait pas s'ils sont comparables ou pas".

Contactés par Sciences et Avenir, l'équipe de Didier Raoult a justifié ces failles méthodologiques par la situation d'urgence que nous vivons à cause de l'épidémie : "C'est un article préliminaire, la critique méthodologique n'a pas lieu d'être, se défend Philippe Brouqui, chef du pôle maladies infectieuses à l'IHU Méditerranée Infection et coauteur de l'étude. Dans des situations de maladie émergente où on ne connaît pas de traitement, ça ne nous paraît pas éthique de ne pas donner un traitement qui peut marcher et donc de comparer sans et avec traitement, c'est pour ça qu'on a choisi de ne pas faire de bras randomisé (groupe contrôle témoin, NDLR) avec absence de soins, car la randomisation ne nous paraissait pas éthique. Quelle aurait été la réponse du patient si on vous propose un traitement potentiellement efficace contre rien ?"

Le médecin chercheur fait par ailleurs valoir que l'IHU Méditerranée Infection a fait le choix de traiter tous leurs patients : par voie de conséquence, l'établissement n'avait pas en son sein de patients non traités. Or il fallait comparer les sujets traités avec des sujets non traités : l'équipe du Pr Raoult justifie ainsi avoir dû prendre des sujets venants d'autres établissements comme contrôles.

Des sujets ont été retirés de l'étude menée à l'IHU Méditerranée Infection

Une autre faille de l'étude est d'avoir retiré des sujets traités de l'analyse finale parce qu'ils n'ont pas complété le traitement jusqu'au jour 6 (jour choisi pour l'analyse), alors que pour quatre de ces patients, la raison de cet arrêt du traitement a été une détérioration de leur condition médicale, envoyant trois d'entre eux aux services de réanimation, et causant la mort du quatrième sujet.

Il va sans dire qu'avoir pris en compte ces patients aurait sans doute diminué significativement l'impact de cette étude : "Analyser la charge virale tous les jours et pas seulement le jour 6 aurait permis d'inclure ces patients dans l'analyse, précise M. Gates. Ils auraient dû aussi analyser des résultats plus pertinents, comme la mortalité, et pas uniquement la charge virale à un temps donné qui paraît arbitraire". Selon Philippe Brouqui, ces patients n'ont pas été pris en compte parce que leur traitement n'a pas suivi le même protocole que les autres patients : "Deux de ces patients, dont la personne qui est décédée, sont arrivés directement au service de réanimation de notre établissement, dans de très mauvaises conditions, et ont été traités sans suivre le protocole, assure-t-il. Ils n'ont été traités que très peu, à cause de leur condition médicale, seulement deux jours pour l'un d'entre eux, donc on ne pouvait pas les prendre en compte pour l'analyse".

Des études complémentaires sont nécessaires

Face à ces failles méthodologiques et aux résultats opposés d'autres études, dont une étude chinoise publié le 6 mars 2020 qui conclut que l'hydroxychloroquine n'a pas d'effet sur les patients de Covid-19, les deux chercheurs tombent d'accord sur une évidence, il faut attendre des études complémentaires avant de pouvoir conclure sur l'efficacité de ce traitement : "On doit voir cette étude comme une série de cas et pas comme un essai clinique, conclut Simon Gates. Et on doit faire des études correctement et attendre leurs résultats" (telles que l'essai clinique lancé en Europe avec 3.200 patients, qui inclut la chloroquine, NDLR.) Pour Philippe Brouqui, il est aussi indéniable que les résultats de leur étude doivent être confirmés par d'autres recherches : "D'autres études complémentaires sont évidemment nécessaires, mais doivent donner leur résultat dans le temps de l'épidémie et pas après, convient-il. Et notre étude n'est pas finie, la semaine prochaine on aura plus de résultats".