Nous sommes des survivants, les seuls représentants d’une sous-tribu des homininés, les hominines. Nos frères homos, Néandertal, florensis, denisovien, ont disparu entre 12000 et 30000 avant notre ère. Nous avons gardé un peu de leur génome. Nous avons non seulement cohabité mais nous avons aussi pu nous reproduire avec eux. Pourquoi avons nous survécu? Cette question est vertigineuse. Que serions nous si nous devions partager le terme d’humanité avec d’autres groupes génétiquement distincts? Qu’en serait il de la question du racisme? Aurions nous une autre vision du monde? Aurait il eu des rapports de domination raciaux ? La question la plus dérangeante reste, pourquoi ces parents si proches ont disparu ? Les aurions nous trucidés, exterminés, génocidés?

La paléontologie a fait des progrès immenses ces dernières années grâce à la génomique. Le séquençage de Neandertal puis d’un dénisovien ont éclairé sous un jour nouveau notre histoire. J’ai découvert récemment l’importance de ces travaux grâce aux formidables leçons de Jean-Jacques Hublin au collège de France sur France Culture. Écoutez la leçon inaugurale, vous apprendrez plein de choses et vous aurez très envie d’aller plus loin. Nous sommes une espèce avec un gros cerveau, pour le nourrir nous devons avoir des apports caloriques conséquents. La cuisson des aliments a permis, en diminuant le temps de machage, en améliorant l’assimilation des nutriments, à notre sous tribu d’exploser littéralement en terme cognitif. La cuisson est la première étape de la digestion. Nous avons comme souvent réussi à externaliser et donc à techniciser un comportement critique. Cet ajout technique, ce prothétisme brillant est notre pharmakon, aussi bien solution que source de problème.

La cuisson des aliments nécessite de produire de la chaleur. Le mode le plus classique est de bruler du bois. La combustion incomplète des matières organiques produit des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Le composé le plus connu est le benzo(a)pyrène (BaP). Le BaP est un cancerigène. Pour être éliminé, il doit être transformé par des enzymes, les CYP1, en époxyde. Cette forme époxyde est toxique pour l’ADN. Il est étonnant de constater que pour éliminer il faut passer par l’intermédiaire d’un produit cancérigène. Le BaP active l’expression de ses enzymes en se liant à un facteur de transcription, Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR).

La capacité d’AHR de lier ou de s’activer après la liaison des HAP va déterminer le risque de biotransformation en produits toxiques comme les epoxydes. L’activation d’AHR a un impact sur le système immunitaire, le développement, la toxicologie, l’oncologie, la réponse anti-infectieuse. Une activation excessive peut entrainer des modifications physiologiques importantes. L’équipe de recherche, que j’ai la chance de diriger, a montré que des solutés s’accumulant au cours la progression de l’insuffisance rénale chronique, les toxines urémiques de la famille des indoles activent AHR au niveau de la cellule endothéliale. Cet excès d’activation entraine un état procoagulant et proinflamatoire au niveau de la paroi vasculaire, pouvant ainsi participer à l’augmentation du risque cardiovasculaire observé chez les patients avec une maladie rénale chronique. Vous comprendrez mieux pourquoi un néphrologue vous parle d’AHR et de paléontologie.

Une équipe nord-américaine, s’est intéressé aux différences dans l’exome (la phase codante de notre capital génétique) entre des hominines disparus (Neandertal/desinovien) et nous. Ils ont découvert que pour des paires de bases non polymorphes de notre exome, il y avait seulement 90 positions différentes entre nous et nos cousins. Si on se restreint au changement entrainant une modification d’amino-acide, on passe à 27 différences, sur quelques centaines de millions de paires de bases invariantes, c’est très peu. Parmi ces 27 amino-acides changeant, un est dans AHR. Il s’agit de la valine en position 381. Cette position est très intéressante. Elle est situé dans la zone de fixation des ligands d’AHR, chez la souris la même position n’est pas une valine mais une alanine. AHR humain répond moins bien à la stimulation par le BaP que AHR murin, il a été montré que cette modification d’acide aminé joue un rôle dans cette différence de réponse. Les hominines ancestraux portent en position 381, une alanine, comme la souris. Les auteurs ont aussi observés que tous les primates sauf l’homme (homo sapiens) porte une alanine en position 381.

Les scientifiques ont expérimentalement comparé l’activité de l’AHR néandertalien à l’AHR humain. Ils ont montré par différentes approches complémentaires que l’AHR ancestral en réponse aux HAP (BaP) active entre 150 et 1000 fois plus l’expression des CYP1 que l’AHR humain actuel. Par contre en réponse à des ligands endogènes comme l’indoxyl sulfate (une toxine urémique), il n’y a pas de différence majeur de potentiels d’activation des CYP1 par les différents AHR.

Cet article est passionnant à plus d’un titre.

Pour ma thématique de recherche, il veut dire que nous pouvons espérer identifier des inhibiteurs d’AHR spécifique du ligand « toxine urémique » ne modifiant pas le potentiel de détoxification contre des toxiques exogènes.

L’hypothèse que fait émerger ce travail est que nous avons été sélectionné en temps que seul survivant des homos par ce qui a fait la force de la sous tribu hominines, la maitrise du feu. Bruler du bois dans grottes devaient entrainer une accumulation importante d’hydrocarbures aromatiques dans l’environnement. Le fait que parmi les animaux maitrisant le feu, il a été retenu à la loterie de l’évolution la seule (homo sapiens) qui possède un AHR mutant (valine 381) s’activant moins après une exposition à des HAP est une coïncidence plus que troublante. Aucun autre animal n’a vu émerger une lignée avec cette mutation de façon spontanée dans la nature. Aucun autre animal que les homos ne sont exposés à la fumée de bois. Il est très tentant d’imaginer que l’activation d’AHR permanente à haut niveau par des HAP issus de la combustion du bois a été responsable chez les hominines ancestraux de complications en particulier immunologique ou développementale expliquant soit une plus grande fragilité aux infections ou l’apparition de malformations foetales. Homo Sapiens avec son AHR mutant pourrait alors avoir eu un avantage sélectif décisif. Il le protégeait des complications de l’exposition aux hydrocarbures aromatiques et lui permettait de bénéficier avec moins de risque de l’avantage décisif en terme nutritionnel de manger du cuit.

Néandertal serait le premier hominine victime de la pollution. Il aurait du aérer plus souvent sa grotte. Nous devrions peut être écouter la leçon et ne pas nous croire plus malin que nos cousins disparus.

Avec cette note, je célèbre les six ans d’une Perruche en Automne. Il s’agit d’un age respectable pour ce volatile qui a failli plusieurs fois arrêter son vol. Je ne sais pas combien de temps elle battra encore des ailes en jabotant. Je remercie tous les lecteurs et les commentateurs qui sont importants pour la vie d’un blog. Je vais garder, au désespoir de certains, mon éclectisme. Mes capacités évolutives ont des limites que je ne saurai franchir.