Author interview 成体毛包由来の幹細胞を用いて毛髪再生を実証 辻 孝

臓器・器官のもととなる「器官原基」を再生する細胞操作技術として「器官原基法」を開発し、Nature Methods に報告したのが2007年1。辻らのグループはその後、同技術で再生した歯の器官原基（再生歯胚）から再生歯が口腔内で萌出・成長して、機能的な歯へと成長することを明らかにするとともに2、再生歯胚から再生歯ユニットを作製し、完成した器官を移植して歯の生理機能を回復可能であることを示した3。今回、成体毛包に由来する毛包上皮系幹細胞と間葉系の幹細胞である毛乳頭細胞から再生した毛包原基から毛が再生して萌出することを示し、この成果はNature Communications に掲載された。成体由来幹細胞による「機能的な器官再生医療」の実現へ向けて、今回の成果や今後の展開について語る。

―― このような研究をやられるようになったきっかけは。

辻氏： 私は、2001年まで民間企業で、白血病の治療のために造血幹細胞の生体外増幅の研究開発をしていました。その後、東京理科大学に移り、再生医療の次なる研究トレンドは三次元の器官再生になるだろうと考え、器官再生の研究をスタートすることにしました。再生研究モデルとして、肝臓や腎臓などは魅力的ではありますが、再生がうまくいかないと移植をしても動物が死に至ること、毛細血管が豊富なため、毛細血管を含めた三次元構造を構築しないと十分な器官機能を発現させることができないことなど、必ずしもモデルとして適していないのではないかと考えました。そこで、様々な器官を検討し、外胚葉性器官である歯や毛に行き着きました。

歯や毛は、器官再生モデルとしてとても魅力的でした。歯や毛は発生生物学の研究もよく進んでおり、器官喪失モデルを作製しても動物の生き死には関係しない利点があります。さらに歯や毛の喪失に対する臨床治療は人工物による機能代替治療に加え、歯や毛の移植など生物学的な治療まで幅広く確立しています。すなわち、歯や毛の器官再生の技術開発を進めることができれば、臨床応用のための道筋が明確であるため実現可能性が高いと考えられました。

ただ、はじめは私自身も、研究室の学生たちも、歯や毛という器官を研究した経験はありませんでしたので、当時の学生諸君は自分たちで調べて、苦労しながら技術を習得してくれました。こうした努力の積み重ねが、Nature Methods に報告した器官原基の再生のための幹細胞の採取や移植モデル、今回のNature Communications の毛包原基を移植するという独自のモデルを作って技術開発を進めていくことを可能にしました。さらに研究の進展に伴って、それぞれの分野の研究者の協力を得られるようになり、研究のレベルは更に向上しました。

―― 今回の成果を振り返って、一番大切なポイントはどういうところにあると思われていますか。

欧米のIT企業を思わせるオフィス 自然光が差し込み明るい実験室

辻氏： 一般に器官形成は胎児の時期に限定して起こることから、胎児期の器官形成能のある幹細胞が用いられます。しかしながら毛包は、成体になっても一定の期間に毛包の再誘導をすることから、成体の毛包の中に器官形成能のある幹細胞が蓄えられている器官であることが知られています。私たちは、成体の毛包組織から採取できる上皮性幹細胞と間葉性幹細胞を使って機能的な毛包の再生が可能であることを実証したことが、大切なポイントだと言えるでしょう。このことから成体由来の幹細胞を用いた器官再生医療の実現可能性が示されたものと思います。

今回の報告では、成体の毛包から上皮性幹細胞と毛乳頭細胞（間葉細胞）を採取し、器官原基法により人為的に作製した再生毛包原基を皮膚内に移植して、機能的な毛包を再生し、永続的に毛髪を発毛することができるかどうか解析を行いました（図1）。その結果、成体由来の幹細胞から再生した再生毛包原基を皮膚内へ移植すると、毛包へと成長し、発毛できることが明らかになりました（図2）。さらに、再生した毛包には幹細胞とそのニッチが再現され、再生毛包が永続的な毛周期を持つことを示しました（図3）。さらに再生毛包は、神経や立毛筋といった付属組織との接続を再現して、天然毛と同様に立毛機能を持つことも明らかにしました（図4）。

―― 今後の展開は。

辻氏： 私たちは現在、オーガンテクノロジーズ器官再生工学プロジェクトという研究プロジェクトを運営し、器官再生に関わる幅広い研究課題に取り組んでいます。器官の再生を理解し、器官再生医療を実現するには、1）三次元的な細胞操作による器官再構築技術の開発、2）器官デザインのための形態形成原理とその応用、3）器官の物流経路である血管の三次元的な構築、4）三次元的な器官を維持・培養システムの開発、という4つの課題の解決が不可欠だと考えられます。

毛包再生による毛髪再生においても、ヒトでの臨床研究や実証研究に向けて、動物モデルにおけるヒト材料研究を進めています。また、なぜ毛包でのみ、器官再生能を有する幹細胞が成体になっても維持されているのか、毛包の幹細胞からどのような細胞系譜が生み出されてくるのか、という基礎生物学的な研究も行っています。さらに、器官デザインという点では、毛の太さや毛の種類ごとの形作りの仕組みについての研究も行い、将来の毛髪再生医療において目的とする最適な毛を再生するための技術に応用することを考えています。また再生した毛包原基を移植するよりも、毛髪を有する再生毛包にまで成長させて移植をするほうが再生医療としては適しているため、生体外における三次元的な培養システムを開発して応用したいと考えています。

―― 今回の発表は、その反響も大きかったですね。

研究室を案内してくださった豊島先生。今回の論文のFirst Authorでもある

辻氏： そうですね。日本に限らず、世界中のメディアや患者さんから大きな反響がありました。私たちは、基礎生物学における発生、再生原理の理解はもちろんのこと、再生医療に必要な技術開発を目指しています。そのため再生医療として社会的なニーズにあった研究開発をしたいと考えています。私は、10年ほど民間企業にいたこともあり、社会的なニーズマッチやマーケティングという観点から研究をとらえたりします。その観点からみると、研究おける技術開発レベルを自ら評価する基準を、大きく3つに分けることができると思います。

1つ目は言うまでもなく、その論文の学術的な価値です。これは論文がどの科学雑誌に掲載されたかで評価することができますので、Nature の関連誌に掲載された時の反響はより大きなものになると思います。2つ目は、その研究が実用化につながる可能性がある技術の場合には、新聞などのメディアの取り上げ方によって社会的ニーズとのマッチングを評価することができます。この点では、学術的価値が非常に高く、たとえNature に掲載された論文であっても、社会的ニーズと一致しなければ、メディアに大きく取り上げられることはないように思います。しかしながら、その成果が社会で実用化の可能性があり、これまでにない技術で社会的ニーズの重要度と合致している場合には、その報道も大きく変わります。私たちの研究テーマについても、自分たちでは学術的にも社会的ニーズとも合致していると考えてはいますが、学術的、社会的なレスポンスを見ていくことによって、真の意味で客観的な評価を知ることができると思っています。これらの点では、今回の成果は、これらの評価を得ることができたのではないかと思います。

2階のオフィススペースから1階の実験スペースへの移動もスムース

3つ目の評価としては、研究費の獲得という採算性です。私たちの研究をするための研究費は、国家予算に基づく科学研究費、あるいは民間企業からの研究助成金や共同研究費により賄われています。安定して研究を進めるには研究費は不可欠であるため、Nature やその関連誌に研究成果が掲載されることは非常に価値があります。また今回、Nature Communication では、論文がアクセプトされてから、掲載されるまでの期間が短かったのも良かったですね。やはり、スピードも研究の世界では非常に大切な要素の1つですから。

―― 最後に。

辻氏： これまでに、発生生物や幹細胞研究の進展により、幹細胞を用いた再生医療は臨床研究へと発展しつつあります。再生医療の第一世代である「幹細胞移入療法」から第二世代の「細胞シート工学による再生医療」へと移行しつつあり、その実現が期待されます。その一方で、再生医療の次なるトレンドは「器官再生」です。そのための技術開発は、三次元的な細胞操作だけでなく、器官の大きさや形のデザイン、三次元的な血管網の構築、また三次元的な器官を培養するための機器開発があげられます。私たちは、現在、こうした研究開発を進めることにより歯や毛以外の器官・臓器の再生に迫りたいと考えています。

聞き手 ネイチャー・リサーチ 編集部。

【引用文献】

Nakao, K., et al. Nat Methods 4, 227-30 (2007). Ikeda, E., et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 106, 13475-80 (2009). Oshima, M., et al. PLoS One 6, e21531 (2011).

【図版】

図1：成体毛包由来細胞から作製した再生毛包原基の皮膚内移植による毛包の同所的再生

図2：再生毛包原基の皮内移植で再生した毛髪

a 成体頬ヒゲ由来細胞より作製した再生毛包原基より再生した毛髪。Scale bars、1mm

b 再生頬ヒゲの組織像。Scale bars、100μm

c 再生毛包原基を高密度で広範囲に皮内移植して再生した毛髪。ヒト頭髪密度以上を達成した。Scale bars、5mm

図3：再生毛包における毛包幹細胞ニッチの機能的再生

a 再生ヒゲにおける毛包幹細胞ニッチの再生。Scale bars、50μm

b 再生ヒゲの毛周期追跡。5本の再生毛包より発毛した毛幹を識別して、毛周期ごとに追跡した。

a,bとa’,b’は同じ毛穴より発毛している。Scale bars、1mm

図4：再生毛包への神経および筋接続の機能的再生

a 再生毛包接続した神経と筋肉を特異的マーカーに対する抗体で染色した。四角で囲まれた領域を拡大写真で示した。Scale bars、100μm

b 再生毛の立毛機能解析。再生毛包の近傍へのアセチルコリン(ACh）投与による立毛角度変化を計測した。白矢尻はACh 投与前、黒矢尻はACh 投与後を表している。また立毛変化角度を計測して比較した。

【コラム】科学への道を目指す高校生へのメッセージ 東京理科大学は、東京帝国大学を卒業したばかりの21人の若き理学士によって、私立の小学校の一部を借りて設立されました。若き理学士は、仕事の傍ら、無給で夜間に講義を行いました。講義に必要な実験機器は母校の東京帝国大学からの授業のたびに借り入れ、終了後に返却していました。財政がひっ迫している時には、自分たちが寄附を出し合い、都合で講義に出られなければ罰金を科してでも学校を存続させ、若い学生に理科教育をしていました。それは、「理学の普及をもって国運発展の基礎とする」という信念からでした。この精神は、これからの日本にとっても重要な意味を持っています。 いま、日本は大きな転換期にあります。資源がない日本は、産業につながる革新的な技術を生み出し、産業につないでいくことが大切だと考えられています。「ものづくり」日本と言われた時代から、生産拠点は海外へと移り、鉄鋼や機械などの産業も衰退期を迎え、ハイテク産業における日本の位置づけも移り変わっています。理科に対する関心も、実力もなくなり、そこから新しい技術がうまれなくなると、日本という国から産業がなくなってしまいます。私は、このような時代だからこそ、「いま日本は、どこに向かうのか」、明確な将来ビジョンが必要だと考えています。 さらに、「日本だからこそできる」、「日本にしかできない」産業の創造に向けて、みなさんのような若者が理科に関心を持ち、これからの次の時代に向けた研究開発の中核をなす人材に成長することを支援することが必要だと考えています。現代は、科学に関する様々な情報が巷にあふれており、誰でもがアクセスできます。ぜひいろんな科学について、またその最新の研究成果にふれてみてください。学校の科目として学ぶ、「基本としての理科」だけでなく、その知識を使った研究成果によって新しい科学が創造されていく面白さに気付いてもらえるような気がします。私たち研究者が、教科書に載るような事実を、研究成果によって創りだしていくというのは、皆さんが学校で抱いている勉強のイメージとは大きく違う、とても面白い世界です。ぜひ将来、私たちと一緒に、未来の科学を創造していきましょう。

Author Profile 辻 孝 東京理科大学 総合研究機構

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