理化学研究所は2015年12月18日、呼吸器学者の間で40年近く謎とされていた、神経内分泌細胞（NE細胞）が気管支の分岐点に規則正しく配置され、クラスタ（塊）を形成するメカニズムを解明したと発表した。同研究所多細胞システム形成研究センター呼吸器形成研究チームの森本充チームリーダー、野口雅史研究員らの研究グループによるもので、成果は米科学誌「Cell Reports」（12月29日号）と、そのオンライン版（12月17日付）に掲載された。

NE細胞は気管と気管支の上皮細胞の一種で、吸気の酸素濃度のセンサーであるとともに、組織の損傷時には組織修復に働く幹細胞のための幹細胞ニッチになることが知られていた。さらに、肺がんの一種である小細胞肺がんの起源になるなど、疾患との関連も指摘されている。NE細胞の分布はユニークで、気管支の分岐点付近に小さなクラスタを作って、いつも規則正しく配置されている。このNE細胞の分布については40年近く前に報告されたが、分布パターンが形成されるメカニズムは解明されていなかった。

同研究グループは、まず、マウスの胎児肺の、NE細胞を含む肺の全ての上皮細胞の3次元分布情報を高解像度で取得する技術を開発した。得られた3次元画像を用いて、NE細胞の正確な位置とクラスタの大きさを定量的に解析し、気管支の分岐構造とNE細胞クラスタとの関係を幾何学的に理解することにも成功した。

画像解析の結果、分岐点と関係なく単独で出現する「単独NE細胞」を多数発見。さらに、Notchシグナルと呼ばれる細胞間伝達因子とその下流で機能するHes1遺伝子が、前駆細胞（NE細胞に分化する前の細胞）から単独NE細胞への分化を抑制することで、単独NE細胞の出現数を制限していることがわかった。また、このNotch-Hes1シグナルはNE細胞クラスタの大きさの制御に重要であることも確認された。

同研究グループはさらに、NE細胞の分化とクラスタ化をリアルタイムで撮影する技術を開発。これにより、NE細胞は分化する時は単独NE細胞として出現し、その後、気管支の分岐点に向かって自ら歩いて移動し、クラスタを形成することが明らかになった。上皮細胞は、一般的には頑強な細胞間接着によって固定されている場合が多く、このように単独で方向性を持って移動する姿が撮影されるのは貴重な例だ。

NE細胞を起源とする小細胞肺がん細胞は転移能が高いことが知られているため、「NE細胞が自ら歩いて移動する」という今回の知見は、細胞の生物学的性質と病理的な現象を結ぶ上で重要だと考えられる。将来、細胞移動の分子メカニズムが解明され、小細胞肺がんとの関係について理解が進むことで、新しい治療薬の開発へつながることが期待される。

マウスの呼吸器の構造と気管支領域の上皮細胞の分布

マウス胎児のNE細胞を染色した画像

NE細胞の細胞分化とクラスタ形成過程