Aux Etats-Unis, trois femmes, âgées de 72, 78 et 88 ans, atteintes de dégénérescence maculaire (DMLA) sont devenues aveugles à la suite d’un traitement non homologué par cellules souches. C’est ce qu’indiquent des ophtalmologistes américains dans un article paru le 16 mars dans le New England Journal of Medicine. Il s’agit du dernier exemple en date de la dangerosité d’un tel traitement lorsqu’il n’est pas réalisé dans le cadre d’un essai clinique rigoureux.

Les trois patientes ont chacune versé 5 000 dollars (environ 4 650 euros) pour recevoir des injections de leurs cellules souches chez Bioheart Inc, une clinique de Floride. Celle-ci a changé de nom en août dernier et se nomme désormais US Stem Cell. Elle se présente comme le leader mondial du traitement par cellules souches en médecine régénérative.

Les employés de cet établissement ont isolé de supposées cellules souches à partir de tissu adipeux, en l’occurrence de la graisse sous-cutanée autour du nombril prélevée par liposuccion. Les cellules recueillies ont ensuite été mélangées au sang de la patiente enrichi en plaquettes, puis soumis à l’action d’enzymes pour dissocier les cellules les unes des autres. Le tout, bien mélangé et secoué, a été immédiatement réinjecté dans le « blanc de l’œil », des deux côtés… le même jour ! Sans même se donner le temps de juger de la sécurité et de l’efficacité du traitement avant de renouveler le même geste sur l’autre œil.

La procédure utilisée par cette clinique privée avait été enregistrée dans le site américain répertoriant les essais cliniques, ClinicalTrials.gov, pour ensuite été retirée en septembre 2015, avant l’inclusion de patients dans le protocole. Une des trois patientes a pourtant indiqué qu’elle pensait être incluse dans un essai clinique qu’elle avait repéré dans ce registre. En réalité, le consentement qu’elle a signé stipulait seulement qu’elle donnait son accord pour recevoir ce type de traitement, par ailleurs payant, alors que les patients participant à des essais thérapeutiques n’ont en principe rien à débourser.

Résultat catastrophique



Le résultat de ce « traitement » par cellules souches a été désastreux. Ces trois patientes ont souffert d’un décollement de la rétine, d’une perte de la vision et d’hémorragies intraoculaires diffuses, dans le corps vitré, substance gélatineuse qui maintient la forme de l’œil, ainsi que dans la rétine. Pour chaque patiente, il s’est produit, dans les deux yeux, une rétraction massive d’une partie du contenu du globe oculaire qui a entraîné un décollement de la rétine, ce que les spécialistes appellent une vitréorétinopathie proliférante.

Selon le Pr Thomas Albini et ses collègues du Bascom Palmer Eye Institute (Université de Miami), les cellules souches pluripotentes injectées ont pu se transformer en myofibroblastes, des cellules capables de migrer et se contracter. Les auteurs estiment qu’il est possible qu’elles aient exercé une traction responsable du décollement rétinien. Par ailleurs, ces trois patientes ont présenté une extrême fragilité de certaines fibres qui maintiennent le cristallin, entraînant sa luxation. Cette complication pourrait être due à la contamination de la préparation injectée par des enzymes. Ces derniers ont également pu avoir une action toxique directe sur la rétine et le nerf optique, selon les auteurs.

Le pronostic visuel catastrophique de ces trois patientes ne peut que susciter l’inquiétude quant à l’activité des cliniques privées proposant des traitements à base de cellules souches. L’article publié dans le New England Journal of Medicine est une nouvelle occasion de faire prendre conscience des graves risques qu’un tel traitement peut faire courir aux patients.

De fait, l’offre de traitements à base de cellules souches ne cesse de croître outre-Atlantique. Une récente étude, publiée le 30 juin 2016 dans la revue Cell Stem Cell , a recensé 351 sociétés de biotechnologie proposant, via un marketing direct aux consommateurs, ce type de traitement à 570 cliniques aux Etats-Unis. Ces traitements, non homologués par les autorités sanitaires, sont disponibles dans 113 établissements en Californie, 104 en Floride, 71 en Texas, 37 dans le Colorado, 36 en Arizona et 21 dans l’Etat de New York.

Tourisme médical international



Rares sont les domaines de la recherche biomédicale aussi prometteurs que celui des cellules souches. Si les espoirs sont immenses, on est cependant encore loin de transposer les résultats de travaux fondamentaux en traitements sûrs et efficaces. Qu’importe pour des sociétés basées aux Etats-Unis, en Chine, au Kazakhstan, au Mexique, en Argentine, qui voient là un marché très lucratif. On parle à ce sujet de « tourisme des cellules souches ».

Ces entreprises exploitent la vulnérabilité de personnes gravement malades ou handicapées en leur faisant miroiter l’efficacité de tels traitements, hors de prix, sur la base d’informations trompeuses ou insuffisantes et en omettant de mentionner les risques potentiels. La survenue d’une complication neurologique gravissime liée à ce type de tourisme médical a été rapportée par des médecins américains dans le New England Journal of Medicine (NEJM) en juillet 2016.

Ce cas clinique concerne Jim Gass, un patient de 66 ans de San Diego (Californie), ancien directeur juridique d’une grosse entreprise, qui voulait à tout prix récupérer d’un handicap moteur lié à un accident vasculaire cérébral survenu en mai 2009. Après son AVC ischémique, lié à l’obstruction d’une artère cérébrale par un caillot, ce patient a présenté une faiblesse musculaire du bras et de la jambe gauche. Il marchait avec une attelle jambière et une canne. Aujourd’hui, après un traitement par cellules souches, il se retrouve paraplégique, souffre de douleurs dans le bas du dos et d’incontinence urinaire. Surtout, les clichés en imagerie à résonance magnétique (IRM) montrent la présence dans le thorax d’une tumeur d’allure cancéreuse au niveau de la colonne vertébrale.

Tout commence lorsque ce patient contacte la société Stemedica et prend connaissance qu’un traitement par cellules souches est proposé à Astana, capitale du Kazakhstan. Rechignant à se rendre si loin, il apprend qu’il peut bénéficier de ce même traitement au Mexique, moyennant 40.000 dollars l’injection (plus de 36.000 euros). Son tourisme médical le conduit en Chine, en Argentine, puis au Mexique, pour un coût total, transports inclus, de près de 300.000 dollars (plus de 270.000 euros). Sa dernière destination sera une clinique à Tijuana (Mexique) où on lui injecte des cellules fœtales provenant de Russie. Six mois plus tard, sa marche s’améliore, mais pas pour longtemps. On lui fait une seconde injection en septembre 2014. C’est alors que son état se détériore.

Divers types de cellules souches

Trois variétés de cellules souches ont été administrées à ce patient : des cellules souches mésenchymateuses, des cellules souches embryonnaires et des cellules souches neurales.

Les cellules souches mésenchymateuses sont particulièrement faciles à prélever dans le tissu adipeux ou la moelle osseuse, mais aussi dans les tissus de soutien des organes, des os, des cartilages, des muscles. Elles peuvent notamment donner naissance à des fibres musculaires, à des cellules cartilagineuses, osseuses. Ce patient a également reçu des cellules souches embryonnaires. Celles-ci peuvent se répliquer à l’infini du fait de leur capacité d’autorenouvellement, proliférer après leur mise en culture au laboratoire, et se différencier dans tous les types de cellules de l’organisme. Les spécialistes parlent de cellules pluripotentes. Enfin, des cellules souches neurales lui ont été injectées. Ces cellules, dites multipotentes, ont un potentiel de différenciation limité dans la mesure où elles ne sont capables que de donner naissance aux principaux types cellulaires présents dans le cerveau : neurones, astrocytes et oligodendrocytes. Elles sont aussi capables de s’autorenouveler. Ces injections de cellules souches d’origine variée n’ont pas été accompagnées d’un traitement immunosuppresseur, habituellement administré lorsque l’on greffe à un receveur des cellules de donneur non apparenté.

Lorsque son état de santé s’aggrave, Jim Gass va consulter dans le service de neurologie d’un grand centre médical universitaire de Boston. Le Dr Aaron Berkowitz et ses collègues du Brigham and Women’s Hospital décèlent à l’IRM une tumeur cancéreuse, très dense en cellules et hautement proliférative. Les cellules tumorales ressemblent aux cellules gliales, indispensables à la survie et à la maturation des neurones. L’analyse génétique montre que la lésion est principalement composée de cellules qui ne sont pas celles du patient. L’examen cellulaire et moléculaire du tissu tumoral révèle en effet que la tumeur provient de cellules étrangères injectées dans l’espace sous-arachnoïdien qui contient le liquide céphalorachidien. La lésion présente certaines caractéristiques des gliomes malins (tumeurs cancéreuses du système nerveux central), à savoir un taux élevé de prolifération cellulaire et une forte vascularisation, mais ne montre curieusement aucun autre signe typique de cancer. Les chercheurs n’ont en effet décelé au séquençage de la tumeur aucune signature génétique parmi 309 gènes connus associés au cancer. Au total, cette lésion tumorale est bien associée à une croissance anormale mais ne peut être classée dans aucune catégorie de cancer humain au vu des données recueillies.

Le patient est paralysé des deux membres inférieurs et de la partie basse du tronc. Il a besoin d’un élévateur pour aller du lit au fauteuil roulant. Il peut cependant bouger le bras droit. La traitement par radiothérapie qu’il reçoit lui permet de diminuer l’intensité des douleurs lombaires, d’améliorer la mobilité de la jambe gauche, et a entraîné une réduction de la masse tumorale à l’imagerie. Depuis, Jim Gass a eu une nouvelle IRM à San Diego et les médecins lui auraient dit que la tumeur a de nouveau grossi, indique le New York Times.

Le concept de cellules souches



A vrai dire, il n’y a rien d’étonnant à ce que des cellules souches embryonnaires et d’origine fœtale aient pu entraîner le développement d’un tissu cancéreux. En effet, le concept de cellules souches cancéreuses a été établi il y a dix ans pour tenter d’expliquer qu’une tumeur tumorale se repeuple à partir d’une petite population de cellules localisées dans des régions particulières, appelées niches, au sein des tumeurs. Il se trouve que de telles niches ont été décrites dans les glioblastomes, une variété de gliomes malins. Les auteurs rappellent également que l’injection à des souris des cellules souches issues d’embryon provoque des tératomes, des tumeurs d’origine embryonnaire. De même, des cellules souches neurales de souris ont la capacité de se transformer en gliomes malins, sans qu’elles aient besoin d’acquérir un grand nombre de changements génétiques. Enfin, des mutations sont susceptibles de se produire dans n’importe quelle variété de cellules souches, qui présentent pour caractéristique fondamentale de se diviser rapidement, et donc de favoriser l’apparition d’un processus cancéreux. C’est justement pour limiter ce risque potentiel que les chercheurs limitent la quantité de cellules souches pluripotentes injectées dans le cadre d’essais cliniques strictement encadrés et réglementés ou qu’ils ont recours à des cellules souches déjà engagées, après mise en culture in vitro, dans la différentiation vers un type cellulaire donné.

Célébrités

Jim Gass a déclaré avoir été poussé à recevoir un traitement par cellules souches car il avait été impressionné par ce qu’il avait lu dans les journaux sur John Brodie, un ancien joueur professionnel de football et de golf. Après un AVC, ce champion avait reçu un traitement par cellules souches en Russie et avait repris le golf.

Désirant plus que tout récupérer de son AVC, Jim Gass a malheureusement agi de la même façon que bon nombre de patients désespérés influencés, via la presse grand public, par le parcours d’autres vedettes sportives, à l’instar de Gordie Howe. Cet ancien hockeyeur avait été traité dans la même clinique à Tijuana, la clinique Santa Clarita, affiliée à la société mexicaine Novastem, spécialisée en cellules souches et basée à 15 km de San Diego. L’ancienne vedette des Red Wings de Detroit avait qualifié son amélioration de miraculeuse. Il pouvait de nouveau marcher et avait plus de facilité à parler. Les frais de traitement de celui qui a été surnommé « Mr Hockey » avait été intégralement payés par Stemedica, une société de biotechnologie qui développe et conditionne des cellules souches humaines, s’assurant ainsi une immense publicité. Ce champion de hockey sur glace avait eu un AVC hémorragique dont on sait que les malades qui dépassent la phase aiguë ont habituellement une récupération spontanée de leur déficit. Cette récupération, qui varie d’un patient à l’autre dans des proportions importantes, est impossible à prévoir. Rien n’indique donc que l’amélioration fonctionnelle observée ait le moindre rapport avec la deux greffes de cellules souches qu’il a reçues. L’ancien joueur de hockey est décédé à l’âge de 88 ans en juin 2016.

Auparavant, d’autres célébrités, prêtes à tout et n’importe quoi pour rester compétitifs dans leur sport ou récupérer d’un handicap, avaient fait savoir qu’elles avaient eu recours à des injections de cellules souches, comme Bartolo Colon, le lanceur des Yankees de New York, Peyton Manning, un des meilleurs joueurs de football américain, et même le gouverneur du Texas Rick Perry.

Ce n’était pas la première fois que la survenue d’une complication gravissime après injection de cellules souches était rapportée dans la littérature médicale. En 2009, des médecins israéliens ont décrit le cas d’un garçon de 13 ans atteint d’ataxie télangiectasie, affection rare d’origine génétique qui associe un déficit immunitaire, des signes neurologiques et des dilatations de petits vaisseaux sanguins de l’œil et de la peau. Traité à l’âge de 9, 10 et 12 ans, à Moscou, par des injections de cellules souches neurales d’origine fœtale, cet enfant a développé une tumeur cérébrale disséminée un an après la dernière injection. L’analyse moléculaire a montré que la tumeur avait pour origine des cellules provenant d’au moins deux donneurs.

Pour conclure, revenons à Jim Gass. Regrette-t-il d’avoir eu recours aux cellules souches dans l’espoir de voir disparaître les séquelles motrices de son AVC ? A-t-il appris quelque chose de sa terrible mésaventure ? La question lui a été posée par Gina Kolata, ma consœur du New York Times. Il a lui répondu qu’il fallait se méfier des informations basées sur des anecdotes de patients. Une façon de dire que celles-ci remplacent trop souvent les données médicales objectives manquantes. Mais aussi que si cela semble trop beau pour être vrai, c’est que cela est probablement faux ! Une manière aussi de reconnaître que tout traitement peut entraîner des effets secondaires, parfois très graves, a fortiori s’il n’est pas autorisé par les autorités sanitaires.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

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Pour en savoir plus :

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Sur le web :

FDA moves to crack down on unproven stem cell therapies (Statnews.com, Feb 8, 2016)

A Cautionary Tale of ‘Stem Cell Tourism’ (Gina Kolata, New York Times, June 22, 2016)



The dangers of stem cell tourism (Sciencesblogs, July 5, 2016)

Cellules souches et thérapie cellulaire (Inserm, avril 2015)

Cellules souches embryonnaires humaines (Inserm, février 2015)

Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) from Adipose Tissue: Regulatory Considerations; Draft Guidance (FDA, December 2014)

FDA Warns About Stem Cell Claims (FDA, Jan. 6, 2012)

Publicité fallacieuse et trompeuse d’une clinique en Ukraine jouant sur les graphiques, les animations et les affirmations scientifiques péremptoires pour mieux d’appâter le client. A 2min26sec, il est dit que les cellules souches fœtales présentent le plus grand pouvoir thérapeutique (capables de traiter pas moins de 36 maladies !) et n’ont aucun effet secondaire.