Morfogénesis: Turing y el por qué de tus dedos

Hace unas semanas se difundió la noticia de que se había comprobado una propuesta de Alan Turing, que databa de 1952, de la formación de los dedos. Turing habia sugerido que ciertas químicos, llamados morfógenos de activación e inhibición, que al relacionarse producían no solo la formación de dedos antes mencionada, sino también las manchas en las pieles de algunos animales, que iban desde rayas hasta manchas moteadas, un patrón que dependía del tamaño del ser. La dificultad radicaba en que no se habían encontrado los actores que permitieran reproducir el patrón de los dedos, hasta ahora.

Hace tiempo deseaba escribir acerca de Turing y su relación con la biología matemática, inspirado por un curso de Ecuaciones Diferenciales Parciales en Biología y Medicina (CIMPA-Cuba) impartido por Phillip Maini, de quien he mencionado en otro momento (para hablar de ¡smartphones!), y hoy aprovecho la noticia para finalmente hacerlo, comentando algunos conceptos clave de manera breve junto con la parte matemática de ella.

El artículo que hace referencia es el de Raspopovic (1, et al). Digit patterning is controlled by a Bmp-Sox9-Wnt Turing network modulated by morphogen gradients, del que además tiene suplementos interesantes y recomendables para ver, en especial los videos, de los cuales se incluyen dos acá. Y muy importante también el artículo de 1952 (2) de Alan Turing que inspiró todo: The chemical basis of morphogenesis. Raspopovic indica que muchas simulaciones anteriores no habían explicado y comprobado de manera satisfactoria la hipótesis de Turing de la morfogénesis y el desarrollo de dedos al no encontrar los agentes adecuados.

Morfogénesis

Veamos antes algunas definiciones tomadas de Murray (3):

Embriología: “Es la parte de la biología relacionada con la formación y desarrollo del embrión desde la fertilización hasta el nacimiento.”

Morfogénesis: “Es la parte de la embriología que trata del desarrollo de patrones y formas”, mientras que a los químicos relacionados con la morfogénesis son llamados morfógenos.

Y además, Murray hace énfasis en algo:

Los mecanismos del desarrollo que producen los patrones necesarios para la especificación de distintos órganos aún es desconocida. Una dificultad clave para la aplicación de la teoría de morfogénesis de Turing es la identificación de los morfógenos, y esto ha sido un gran obstáculo para su aceptación. Más que todo, la identificación de la participación en los procesos de los patrones.

Como indica el artículo de Jeremy Green de Chemistry World, los investigadores utilizaron el Sox9

The CRG team started searching for Turing molecules with Sox9,

the earliest known gene to be activated in embryo development,

which produces proteins telling cells to become bone and cartilage.

además

Two genes influenced Sox9: Bmp, which encodes for bone morphogenic protein production, and Wnt.

Sox9 also influenced the production or activity of BMP and WNT proteins, providing the key ingredients for a Turing network.

Turing

Cuánto no se ha escrito ya de Alan Turing, quien merece una digna admiración y reconocimiento, “a child full of curiosity and humor. Gifted in mathematics” (4), con intereses que iban desde la computación (vea Prueba de Turing, ENIGMA), maratonista, hasta la matemática y la biología matemática, entre otros. Turing sufrió de las injusticias de la época, y aún con perdones oficiales o tributos dados, la historia queda mucho en deuda para uno de los más grandes científicos del siglo XX.

Alan Turing (2) indicaba que habían proteinas de activación e inhibición que, modelados con un sistema de ecuaciones diferenciales parciales conocidas como de reacción-difusión, tenían como consecuencia la producción de patrones en los seres vivos, desde las manchas en la piel en algunos animales, hasta el desarrollo de sus dedos.

It is suggested that a system of chemical substances, called morphogens,

reacting together and diffusing through a tissue,

is adequate to account for the main phenomena of morphogenesis. There may be some other morphogens,

of the nature of evocators

whose role may nevertheless be subsidiary,

from the point of view of the formation of a particular organ.

Maini indicaba que esta propuesta explicaba bastante bien las manchas de algunos animales (4), y que estos patrones estaban en función del tamaño de la superficie involucrada (más pequeña la superficie y se tendrían anillos; más grande, manchas). Claro, habían excepciones que aún debía de explicar.

Revisando el artículo de Turing de 1952 uno se encuentra con algunos detalles y frases interesantes. Por ejemplo,

This model will be a simplification and an idealization,

and consequently a falsification.

It is to be hoped that the features retained for discussion

are those of greatest importance in the present state of knowledge

Maini resaltó esta frase, porque al final de cuentas, un modelo (no solo este) es eso, una simplificación, una idealización, y una falsificación. Que un modelo simple podía ser explicar a manera general el funcionamiento de algo, pero tendría un gran margen de error, que se arreglaría al volverlo más específico. Sin embargo, esto lo volvería, en consecuencia, poco general, preciso, pero a cierto precio. Aparte está el costo computacional de tener un modelo específico, el cual seguramente usaría muchas variables e iteraciones.

Entre otras cosas, me atrevo a decir que hoy en día, en los artículos se asume que el público objetivo es uno muy especializado (empapado) en el tema, por lo que no sería necesaria la explicación de algunos puntos por ser considerados como básicos, sin embargo, en ese entonces Turing dice

Since readers cannot be expected to be experts in all these subjects,

a number of elementary facts are explained…

whose omission would make the paper difficult reading.

Claro, en parte esto puede ser que su propuesta sea revisada por matemáticos, biólogos, y químicos, que probablemente no manejen uno u otro detalle del otro. A pesar de eso, me parece muy considerado mencionarlo por parte de Turing.

Las ecuaciones

Las ecuaciones de las que Turing se basa son un tipo de sistema de ecuaciones diferenciales parciales llamadas de “reacción-difusión”

donde , , es el vector espacial. Ya hemos trabajado antes con una ecuación de este tipo para ejemplificar un modelo de pandillas. Este tipo de ecuaciones son útiles cuando queremos modelar el desarrollo de alguna variable en un área física, y esto está tomado en cuenta en el término $

abla^2 u$, que es el el laplaciano y usado cuando hablamos de difusión. En ese entonces, para el modelo de pandillas, la función representaba la conocida logística combinada con las ecuaciones de competencia, ya que teníamos a dos pandillas rivales compitiendo y con recursos limitados (cantidad de personas a integrar), pero esta competencia era, además, en un área física. Pues la ecuación de reacción difusión justamente distribuye un fenómeno en un área y el cómo se comporte este dependerá de la función .

En el artículo de Raspopovic, et. al, las ecuaciones BSW (ecuación 26 del material suplementario) son de este tipo, justamente las siglas son para las proteínas Bmp-Sox9-Wnt.







Comparación de la formación en un cultivo y un mecanismo de Turing Simulación de la formación de dedos

En conclusión, el equipo del CRG tuvo un gran logro al identificar los morfógenos involucrados en la formación de dedos, confirmando una propuesta de Turing de hace más de 50 años.

Agradezco a Javiera Rey de Star Tres, blog colega de la Red LBC, por el dibujo de los felinos. También al equipo de CRG por permitirme subir uno de los videos del material suplementario.

Referencias

Se sugiere ver los demás videos del material suplementario y la nota de prensa del CRG.

J. Raspopovic, L. Marcon, L. Russo J. Sharpe, “Digit patterning is controlled by a Bmp-Sox9-Wnt Turing network modulated by morphogen gradients”SCIENCE 345: 566(2014). http://bit.ly/1ytcyhC Turing, The chemical basis of morphogenesis. Murray, JD Mathematical Biology II: spatial models and biomedical applications. Hofstadter, D. Gödel, Escher, Bach: an Eternal Golden Braid.

Se recomienda también ver la entrada How the leopard got its spots de Lewis Dartnel, donde se da una explicación de las manchas de animales con animaciones basadas en las ecuaciones diferenciales parciales de los activadores-inhibidores.

También, visite la entrada de nuestros colegas de Historias Cienciacionales, El miedo de Turing, que habla de la prueba de Turing y la prueba supuestamente pasada por “alguien” hace unos meses.