L'ADN du virus VIH-1 a été éliminé dans le génome d'animaux vivants, grâce à l'édition génomique (CRISPR-Cas9), associée à un traitement antirétroviral. Pour cette expérience, les chercheurs ont travaillé avec un modèle de souris qui produit des lymphocytes T humains.

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Dans le monde, environ 36 millions de personnes sont infectées par le VIH-1. Actuellement, les thérapies utilisées pour traiter les patients séropositifs empêchent le virus de se répliquer, mais ne l'éliminent pas de l'organisme : les trithérapies ne permettent pas de guérir du VIH et doivent être poursuivies toute la vie. L'arrêt des antirétroviraux réactive le virus : il se réplique à nouveau et la maladie risque d'évoluer en Sida. Ce sursaut est possible car le virus intègre son ADN dans le génome des cellules immunitaires infectées où il reste « dormant » sous la forme de provirus.

Les antirétroviraux sont incapables de supprimer le provirus du génome des cellules. Le VIH reste donc latent dans ces cellules réservoirs. Seuls deux cas de patients ayant complètement éliminé le virus ont été décrits : dans ces deux cas particuliers, les patients ont eu des greffes de cellules souches sanguines, en raison de cancers qu'ils ont développés.

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Mais serait-il possible d'éliminer le provirus avec des ciseaux moléculaires, comme CRISPR-Cas9 ? C'est sur cette piste que travaillent deux équipes américaines, à l'université Temple et à l'université du Nebraska. Ces chercheurs avaient déjà montré qu'il était possible d'éliminer le virus VIH de cellules infectées dans certains organes animaux, en utilisant l'édition génomique (lire notre article ci-dessous).

L’ADN du provirus éliminé des cellules in vivo

L'originalité de cette recherche parue dans la revue Nature Communications est d'avoir associé l'édition génomique (CRISPR-Cas9) à des antirétroviraux, en l'occurrence une thérapie appelée Laser ART, ou long-acting slow-effective release antirotroviral therapy (traitement antirétroviral à libération lente et à longue durée d'action). Cette médication permet de maintenir la réplication du virus à un niveau bas, et de réduire la fréquence à laquelle sont administrés les antirétroviraux. Les médicaments sont enveloppés dans des nanocristaux qui libèrent lentement les molécules.

Le complexe CRISPR-Cas9 permet de modifier le génome des cellules, aussi bien chez les animaux que les végétaux. © Juan Gärtner, Fotolia

Les scientifiques ont travaillé avec des souris « humanisées », c'est-à-dire modifiées afin de produire des lymphocytes T humains, qui sont les cibles du VIH. Une fois que les souris ont été infectées par le virus, elles ont été traitées avec les antirétroviraux Laser, puis avec les ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9.

Chez près d'un tiers des souris (2/7), la totalité de l'ADN du VIH a été supprimée de cette façon. Le virus n'a été détecté ni dans le sang, ni dans les tissus lymphoïdes, ni dans la moelle osseuse. En revanche, si les chercheurs n'utilisaient qu'une des deux techniques, à savoir les antirétroviraux (10 souris) ou CRISPR-Cas9 (6 souris), le VIH-1 était toujours détecté. Seule la combinaison des deux techniques fonctionne.

Ces résultats prometteurs permettent d'imaginer de nouveaux traitements contre le VIH. « Notre étude montre que les traitements visant à supprimer la réplication du VIH et la thérapie d'édition génomique, lorsqu'ils sont administrés de manière séquentielle, peuvent éliminer le VIH des cellules et des organes d'animaux infectés, déclare Khamel Khalili, professeur à l'université Temple. Nous avons maintenant une voie claire pour aller de l'avant avec des essais sur des primates non-humains et éventuellement des essais cliniques sur des patients humains d'ici un an. »

Ce qu'il faut retenir Des chercheurs ont travaillé sur des souris produisant des lymphocytes T humains.

Ils ont testé deux thérapies sur ces souris infectées par le VIH : l’édition génomique (CRISPR-Cas9) et des antirétroviraux.

L’association de ces deux techniques a permis d’éliminer l’ADN du VIH.

Pour en savoir plus

Ils éliminent le virus du Sida chez des souris

Article paru le 4 mai 2017, mis à jour le 24 mars 2018

Cette année, le Sidaction se déroule du vendredi 23 mars au dimanche 25 mars. Cet appel aux dons vise à faire progresser la lutte contre le Sida et notamment la recherche. Exemple des résultats obtenus récemment : en 2017, des chercheurs américains sont parvenus à supprimer l'ADN du virus dans des cellules de souris en utilisant l'édition génomique. La suppression de cet ADN viral dans un modèle animal ouvre de nouvelles perspectives de recherches chez l'Homme.

À l'heure actuelle, les médicaments contre le VIH empêchent le virus de se répliquer mais il reste un réservoir latent dans l'organisme. Si le patient arrête son traitement, la maladie risque de se développer. Le VIH est un rétrovirus qui intègre un ADN (le provirus) dans le génome des cellules hôtes. Or les médicaments ne peuvent pas l'enlever du génome des cellules infectées. L'objectif de ces travaux était donc de supprimer ces séquences du VIH en utilisant l'édition génomique, une technique de génie génétique qui modifie le génome.

Dans un article paru dans Molecular Therapy, les scientifiques décrivent la méthode qu'ils ont employée. Ils ont utilisé un virus AAV comme vecteur. Celui-ci apportait des ARNs guides associés à la protéine Cas9 pour couper le provirus du VIH-1 dans le génome de cellules infectées. L'efficacité de ce système a été testée dans trois modèles animaux différents.

L’ADN du provirus est retiré des cellules infectées par édition du génome

L'efficacité a d'abord été démontrée dans des cellules de souris transgéniques dans lesquelles le génome du VIH-1 était intégré. Ensuite, les chercheurs ont utilisé des sujets infectés par le virus EcoHIV (le virus murin équivalent au VIH). Grâce à leur vecteur AAV, le génome viral avait disparu dans différents tissus (foie, poumons, cerveau, rate). Enfin, des souris ont été « humanisées » avec des cellules immunitaires humaines et infectées avec le VIH-1. Le génome viral était absent dans la rate, les poumons, le cœur, le côlon et le cerveau après une seule injection du vecteur en intraveineuse.

Pour les chercheurs des universités de Temple et de Pittsburgh aux États-Unis, cette méthode d'édition du génome « offre un traitement prometteur pour le VIH-Sida ». La prochaine étape consistera à reproduire ces résultats chez des primates, avant, éventuellement, d'envisager des essais cliniques chez l'Homme.