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Zürich – Schweizer Forscher haben möglicherweise das lang gesuchte Autoantigen entdeckt, das der Auslöser für die Multiple Sklerose ist. Laut ihrem Bericht in Science Translational Medicine (2018; doi: 10.1126/scitranslmed.aat4301) handelt es sich um Abschnitte auf dem Enzym GDP-L-Fucose-Synthase, das auch von Darmbakterien gebildet wird.

Die Multiple Sklerose (MS) gehört nach heutigem Kenntnisstand zu den Autoimmun­erkrankungen, bei denen T-Zellen körpereigenes Gewebe angreifen. Bei der MS richtet sich die Attacke gegen die Myelinscheiden der Nervenfasern im zentralen Nerven­system. Die Angriffsziele der T-Zellen wurden deshalb in den Myelinscheiden vermutet. Es konnten jedoch niemals Bestandteile des Myelins gefunden werden, auf die die T-Zellen der Patienten reagieren.

Ein Team um Mireia Sospedra von der Universität Zürich hat die Suche deshalb auf andere Moleküle ausgeweitet. In einer systematischen Suche wurden 200 Mischungen aus Milliarden kleiner Proteinfragmente gescannt. Als Sensor dienten die T-Zellen einer Patientin, die an der MS gestorben war. Bei zwei Fragmenten schlugen die T-Zellen an. Beide Fragmente sind Bestandteile des Enzyms GDP-L-Fucose-Synthase, das im Gehirn benötigt wird. Es ist an der Synthese von Fucose beteiligt. Fucose ist ein essenzielles Monosaccharid, das auf der Zelloberfläche an der Zell-Zell-Kommunikation beteiligt ist.

Der Angriff der T-Zellen auf die GDP-L-Fucose-Synthase könnte dazu führen, dass nicht mehr genügend Fucose gebildet wird. Dies könnte die Myelinscheiden dann zu einem sekundären Angriffsziel des Immunsystems machen (und erklären, warum auf normalen Myelinscheiden niemals Angriffspunkte für die T-Zellen gefunden wurden).

Um zu prüfen, ob es sich nur um einen Einzelfall handelt, haben die Forscher die T-Zellen von 31 weiteren Patienten untersucht. Diese litten entweder an einer MS oder einem sogenannten klinisch isolierten Syndrom, einer Frühform der MS. Die T-Zellen von 12 der 31 Patienten reagierten auf die GDP-L-Fucose-Synthase.

Interessanterweise kommt das Enzym GDP-L-Fucose-Synthase auch in einigen Darmbakterien vor. Die Schweizer Forscher vermuten, dass die Autoimmunerkrankung nicht im Gehirn, sondern im Darm beginnt. Es sei denkbar, dass die Immunzellen zunächst im Darm aktiviert würden, dann ins Hirn wandern und dort eine Entzündungs­kaskade anstoßen würden, wenn sie der menschlichen Variante ihres Zielantigens begegneten.

Diese Hypothese passt zu einer dieser Tage in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS 2018; 114: 10713–10718) veröffentlichten Studie. Ein Team um Sergio Baranzini von der Universität von Kalifornien in San Francisco hat dort festgestellt, dass sich die Darmflora von 71 MS-Patienten deutlich von der Darmflora von 71 gesunden Personen unterschied: Acinetobacter und Akkermansia waren bei MS-Patienten 4-mal häufiger als bei den gesunden Kontrollen. Diese Darmzellen waren in einem Laborexperiment in der Lage, die Immunzellen von gesunden Probanden in aggressive Entzündungszellen zu verwandeln. Parabacteroides, eine bei gesunden Menschen in 4-fach höherer Konzentration auftretende Bakterienart, aktivierte dagegen regulatorische T-Zellen, die die Aggressivität von T-Zellen vermindern und dadurch die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen verhindern können.

In einem weiteren Experiment ließ Baranzini den Darm von keimfrei aufgewachsenen Mäusen mit den Darmbakterien der MS-Patienten besiedeln. Dies hatte zur Folge, dass sich bei den Tieren leichter eine experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis auslösen ließ, die der MS beim Menschen stark ähnelt.

In einer früheren Studie hatte ein Team um Hartmut Wekerle vom Max-Planck-Institut für Neurobiologie in Martinsried bei München an eineiigen Zwillingen ebenfalls Unterschiede in der Darmflora zwischen dem an MS erkrankten und dem gesunden Zwilling entdeckt (PNAS 2017; 114: 10719–10724). Die Forscher konnten wie ihre US-Kollegen zeigen, dass die Übertragung der Darmflora des MS-Zwillings auf gesunde keimfrei aufgewachsene Mäuse die Entwicklung einer experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis fördert. Sie vermuteten, dass Bestandteile der Darmflora von MS-Patienten eine funktionelle Rolle bei der T-Zellaktivierung spielen und somit ein Auslöser für die MS beim Menschen sein könnten.

Die jetzt von Sospedra vorgestellten Studienergebnisse liefern eine mögliche Erklärung für diese Beobachtungen. Sie könnten auf 2-fache Weise für die klinische Medizin von Bedeutung sein. Zum einen könnte der Nachweis von T-Zellen, die auf die Antigene der GDP-L-Fucose-Synthase reagieren, die Frühdiagnose der MS erleichtern. Zum anderen könnten die Antigene die Grundlage für eine spezifische Immuntherapie bilden, wie sie beim Heuschnupfen oder anderen allergischen Erkrankungen angeboten wird. Die Gabe der Antigene in steigender Konzentration könnte das Immunsystem langsam davon abbringen, die GDP-L-Fucose-Synthase zu attackieren und dadurch eine Autoimmunreaktion gegen die Myelinscheiden auszulösen. © rme/aerzteblatt.de