Pour faire court. Quatre-vingt patients Covid-19 hospitalisés à Marseille ont reçu de l’hydroxychloroquine (Plaquenil, dérivé de la chloroquine utilisé dans les maladies auto-immunes) combiné à de l’azithromycine (un antibiotique classique) pendant 6 à 10 jours.

78 de ces 80 patients ont connu une amélioration clinique rapide et ont quitté l’hôpital dans les dix jours. Sur les deux patients restants, l’un est toujours en soins intensifs et l’autre est décédé. La plupart des patients ont aussi connu une diminution très rapide (en une semaine ou moins) de leur charge virale.

Cette évolution favorable est-elle due au traitement médicamenteux ou à l’évolution naturelle de la maladie? Impossible de le savoir, du fait de l’absence de groupe témoin.

Les résultats. Deux points principaux (voir encadré pour le détail):

l’évolution clinique des patients

Sur l’ensemble des patients traités, 80% sont sortis de l’hôpital en 10 jours ou moins, et un seul est décédé. Les auteurs estiment que ce résultat est «significatif» au regard du devenir des 191 premiers patients traités à Wuhan. Problème: les hôpitaux de la région étaient saturés et les médecins chinois confrontés à une épidémie inconnue. Le point de comparaison est donc peu éclairant.

la diminution de la charge virale

Les patients traités ont connu une diminution rapide de leur charge virale (détectée dans les sécrétions de la bouche et du nez). Au 8e jour de suivi, presque tous (93%) étaient négatifs au test. C’est beaucoup moins que la durée de portage viral moyenne des patients Covid-19 qui, selon les données chinoises, est de 20 jours environ.

Évolution de la charge virale au cours de l’étude. En noir figurent l’ensemble des patients testés, en beige les patients testés négatifs. La courbe continue en vert représente le pourcentage de patients positifs dans l’étude. Source : Gautret et al., 27 mars 2020, pre-print.

Les conclusions des auteurs. Les auteurs concluent à l’efficacité de l’hydroxychloroquine en association avec l’azithromycine dans la prise en charge de Covid-19. Ils appuient leur argument sur les résultats de la littérature montrant l’efficacité in vitro de la chloroquine contre le coronavirus, et annoncent avoir cet effet, en plus puissant, avec l’association hydroxychloroquine-azithromycine (résultats non publiés).

La chloroquine s’avère utile dans deux situations, estiment-ils:

pour la prise en charge des patients Covid-19 hospitalisés (la molécule est déjà employée à cet effet, en France ou même en Suisse, mais seulement au cas pour cas).

de façon beaucoup plus large et moins ciblée, afin de contrôler l’épidémie en traitant les patients en début d’infection, voire de façon préventive (sur cette option, Didier Raoult n’a pas été suivi par les autorités françaises).

Les auteurs:

«Ainsi, en plus de son effet thérapeutique direct, cette association peut jouer un rôle dans le contrôle de l’épidémie en limitant la durée d’excrétion du virus, qui peut durer plusieurs semaines en l’absence de traitement spécifique.»

Les avancées par rapport à la première étude. Cette étude se veut plus complète que les résultats préliminaires publiés dans International Journal of Antimicrobial Agents le 20 mars dernier, et dont nous faisions état dans Heidi.news. Principales différences:

un nombre de patients plus important (80 contre 20);

la durée de suivi (dix jours minimum) permet de mieux saisir l’évolution des patients;

la mesure de leur charge virale a été doublée d’une évaluation clinique.

Mais la nouvelle étude de Didier Raoult et ses collègues de Méditerranée-Infection est encore à mille lieues du mètre-étalon en recherche clinique: l’essai contrôlé randomisé, seul protocole à même de démontrer de manière quasi irréfutable un effet thérapeutique.

Un faible niveau de preuve. En recherche clinique, le niveau de preuve n’est pas affaire de tout ou rien. C’est un continuum, qui va du simple accord d’experts, sans grande valeur, à la quasi-certitude scientifique, fondée sur un grand essai randomisé de qualité ou une méta-analyse concluante.

Les travaux marseillais se caractérisent quant à eux par:

un nombre de patients (80) qui approche les standards des gros essais cliniques précoces;

mais un protocole sans groupe contrôle, qui ne permet pas de s’assurer que l’effet est dû au traitement évalué;

et pas la moindre tentative de constituer un groupe de comparaison valide, même artificiel.

Cela leur confère un niveau de preuve de l’ordre de la présomption scientifique, à coup sûr insuffisant pour affirmer que la chloroquine est efficace au regard des standards de la médecine fondée sur les preuves. En d’autres termes, il y a fort à parier que cette nouvelle étude ne convainque que les convaincus.

En toute hypothèse, la diminution observée de la charge virale résulte de plusieurs facteurs impossibles à distinguer entre eux, parmi lesquels:

la guérison naturelle des patients, corrélée à leur état de santé et leur âge (seulement 23 patients recrutés sur 80 avaient plus de 60 ans, ce qui semble très atypique au vu des données françaises);

la qualité de la prise en charge standard dans le service d’infectiologie de Marseille;

les effets contextuels (placebo), même s’ils sont a priori moins saillants dans ce type de pathologie;

l’effet propre de la chloroquine, de l’azithromycine, ou de la combinaison des deux.

Contre la méthode. Pourquoi le choix d’une méthodologie aussi faible? Médecin infectiologue et chercheur en microbiologie de renommée mondiale, Didier Raoult professe sa détestation des pesanteurs de la médecine fondée sur les preuves, préférant lui substituer une vision plus artisanale – certains diront «archaïque» – de la recherche clinique, où la vision du chercheur et les arguments biologiques jouent un rôle central. Le Marseillais cherche sans doute moins à démontrer un fait qu’à appuyer sa thèse.

Les raisons de ce parti pris seraient aussi d’ordre éthique, les médecins et chercheurs de Méditerranée-Infection ayant pris le pli de ne pas constituer de groupe témoin lorsqu’ils estiment qu’une perte de chance est possible. Tous les patients Covid-19 hospitalisés en infectiologie à Marseille, pour peu qu’ils le souhaitent et ne présentent pas de contre-indication, ont ainsi été traités à la chloroquine.

Ces convictions, hétérodoxes mais défendables, justifient-elles des prises de position si tonitruantes, et la publication de résultats qu’un protocole exigeant aurait peut-être rendu caducs? La question divise la communauté médicale, mais chez les experts de premier plan la balance penche clairement en défaveur du Marseillais. Même l’OMS y est allée de son couplet désapprobateur sur la chloroquine. Il faut dire que la seule étude chinoise publiée à ce jour, sur un groupe de 30 patients Covid-19 bénins ou modérés, s’est révélée non concluante.

Didier Raoult a également annoncé qu’il dépisterait tous les patients qui se présenteraient avec des symptômes grippaux, à rebours de recommandations françaises qui réservent les tests aux personnes vulnérables ou gravement atteintes. L’annonce a suscité un afflux local de candidats, souvent jeunes et en bonne santé. De quoi renforcer encore un peu plus l’exception marseillaise.

80 patients plutôt jeunes (âge médian 52 ans) ont été traités à Marseille pendant 6 à 10 jours, entre le 3 et le 21 mars 2020

tous les patients ont été traités à l’hydroxychloroquine (3 x 200 mg par jour) + l’antibiotique azithromycine

58% présentaient une comorbidité (hypertension, diabète, maladie respiratoire chronique…) identifiée comme facteur de risque pour Covid-19

aucun effet indésirable important lié au traitement n’a été relevé (une seule interruption)

À l’issue de l’étude: