筑波大学の研究者チームが2年前、起きていることのできないマウスを発見した。このマウスは「Sik3」という遺伝子に異常があるために、正常なマウスより3割も多く眠るようになっていた。起きたときは元気になっているが、正常なマウスより何時間も早く眠くなる。睡眠をとても必要としているようなのだ。

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構でSik3を発見したのとは別の研究チームは、眠らせない状態に置いた（断眠させた）マウスと、Sik3遺伝子に変異をもつマウス（Sleepy変異マウス）の脳内の化学成分を調べた。その結果、この2種のマウスは、対照群である睡眠を十分にとったマウスと比べて、80種類の脳内タンパク質で状態の変化を確認できた。

この発見は、睡眠が必要な理由と、眠くなるメカニズムを分子レヴェルで理解する鍵になると研究チームは考えている。

鍵を握る「リン酸化」の現象

眠っているときに脳のなかで起きているいろいろなことを、科学者は大まかに語ることはできる。ニューロン（神経細胞）同士の接続が変化する。脳波計で見ると、睡眠不足の脳は睡眠が十分にとれている脳に比べて、波はゆっくりで、山が高く、谷が深い。体はあなたを眠らせる物質や、逆に起こす物質を生産している。睡眠は学習を助けるし、長く寝ていないと死んでしまうが、1日のうち眠っていて活動できない時間は、ショックなほど大きな割合だ。

しかし、まだ根本的なことは驚くほどわかっていない。つまり、なぜ睡眠はそれほど重要なのか、脳はどうやって何時間起きているのか決めているのか、といったことが未解明なのだ。何時間寝る必要があるかを記した台帳というメカニズムは、寝ている間に回復する何かのプロセスに接続しているのだろう。

生化学的アプローチによって問題解決の手がかりを得られるかもしれないことを、今回の発見は示している。具体的にはリン酸基の付着という「リン酸化」が80種類（それ以上あるかもしれない）のタンパク質で見られたことだ。一般的にリン酸化は、タンパク質の活動をゼロにするか、低下させる。今回のケースも、80種類のタンパク質の機能をある程度低下させたと考えられる。

マウスの実験で見えてきたこと

Sik3遺伝子に変異をもつマウスを「Sleepy変異マウス」と名づけた研究グループは、そのマウスのリン酸化を調べれば何かわかるかもしれないと、実験前から考えていた。リン酸基にくっつく酵素をコードするSik3遺伝子の変異によって、Sleepy変異マウスはその酵素が活発になりすぎている。そのことが、正常なマウスより多くのリン酸基がタンパク質に付着する原因かもしれない。

「（その眠気は）変異マウスの脳におけるリン酸化に異常が生じたか、変化があったことを示しています」と、この論文の共同著者である劉清華（リュウ・チンファ）博士は言う。テキサス大学サウスウエスタン医学センターと筑波大学の教授だったが、最近になって北京生命科学研究所に移った。

睡眠について研究する劉清華（リュウ・チンファ）たちは、彼らがSNIPPsと名づけたシナプスに関係するタンパク質が、睡眠と覚醒のサイクルに合わせてリン酸化の程度が上下することを突き止めた。SNIPPsのリン酸化の状態が、睡眠によって神経系のプロセスが回復することに関係しているようだ。PHOTOGRAPH COURTESY OF INTERNATIONAL INSTITUTE FOR INTEGRATIVE SLEEP MEDICINE/UNIVERSITY OF TSUKUBA

彼らの実験は、十分に睡眠をとっているマウスと、複数のパターンの断眠状態にあるマウスを比べるものだった。研究者が最初に発見したのは、断眠マウスとSik3変異マウスには、リン酸化酵素が活発だという共通点があることだ。それから、すべてのマウスの脳内タンパク質を調べると、種類はほとんど同じでも、リン酸基が付く程度が違っていた。

Sleepy変異マウスと正常なマウスの違いは顕著で、断眠マウスと睡眠十分のマウスも違いが大きかった。とりわけ、断眠マウスは正常なマウスよりもリン酸化したタンパク質を多くもっていた。

シナプスと睡眠の関連性

Sleepy変異マウスと断眠マウスは、正常なマウスと比べて80のタンパク質でリン酸化が進んでいた。研究者チームはその80のタンパク質を「SNIPPs（Sleep-Need-Index-Phosphoproteins；睡眠要求指標リン酸化タンパク質)」と名づけた。その後の実験で、マウスの起きている時間が長ければ長いほど、SNIPPsがリン酸化される割合が高くなることがわかった。

面白いのは、SNIPPsの80個中69個、つまり8割近いタンパク質が、シナプス（ニューロンの接続部に存在し、ほかのニューロンに情報を伝える）の機能や構造に関わるものであることだ。8割という数字は、脳全体におけるシナプス関連タンパク質の割合よりも、はるかに高い。睡眠について科学界でより広く議論されている、シナプスと睡眠の結びつきにも関わっていそうだ。

「シナプス恒常性仮説」と呼ばれる理論は、次の通りである。

起きているときに学習と新しい記憶を通してシナプスが形成され、神経回路の結合が進む。そして、寝ているときに、それらの結合の一部は解除されたり、弱くされたりして、重要な記憶が強固にされる。

複数の研究により、覚醒時にシナプスが活発に活動できるように、その準備を睡眠時にしていることがわかっている。ウィスコンシン大学マディソン校とWisconsin Institute for Sleep and Consciousnessのキアラ・チレッリ教授は、シナプス恒常性仮説を最初に唱えたひとりだが、新しい論文に次のように書いている。「睡眠の必要性とシナプスの活動とが関係していることを示す強い証拠がある」

（上）睡眠の必要性：生物が眠る理由はいくつか考えられている。細胞のリソースを回復するため。脳が認識し、学習するため。記憶を整理するためにシナプスの平均的な力を弱めるため。SNIPPsの周期的な変化は、睡眠のプロセスを解明する手がかりになるかもしれない。（グラフ）SNIPPsのリン酸化の程度と時間（左下）起きているとき：SNIPPsには多くのリン酸基が付いていく。現在行われている学習と記憶形成に関わるシナプスの力は増す。（下右）眠っているとき：SNIPPsに付いていたリン酸基は離れる。シナプスの力は弱まり、そのことが脳が重要な記憶を強化し、新たな学習のための準備をすることに役立つ。IMAGE COURTESY OF LUCY READING-IKKANDA/QUANTA MAGAZINE

覚醒中にリン酸化が進む理由

脳内タンパク質のリン酸化が何をもたらすのか、覚醒中にリン酸化が進む理由はまだわかっていない。リン酸化がSNIPPの各タンパク質に及ぼす影響も不明だ。それでもSNIPPのひとつであるシナプシン1とタンパク質は、リン酸化の興味深い実例となっている。

シナプスでは、川上のニューロンは泡のような小胞に神経伝達物質をたくさん抱えている。その神経伝達物質は遠くからの信号を待っていて、信号が来ると急いでニューロンの細胞膜に行き、シナプス間隙に中身を放出する。そのメッセージを間隙の反対側にいるニューロンが受け取る。シナプシン1は小胞の表面に付いているが、リン酸化が進むと細胞膜のほうへ移動する。

「おそらくこの変化によって、ニューロンに行動の準備をしろと言っているのでしょう」と、トーマス・スキャメルは言う。ハーヴァード・メディカルスクールで眠りについて研究している臨床神経科医だ。

ひとつの解釈は、寝ないでいることで、シナプスの近くにある神経伝達物質が減少するというものだ。その場合、リン酸化は新たな供給を調整し、それまで脳がどのように活動していたかを示す履歴になるのかもしれない（だが、1個のタンパク質だけで、眠気の生物学的プロセス全体を完全に説明できるものはなさそうであることには触れておこう）。

分子レヴェルでの解析で見えたこと

全体的に見て、とても印象的な論文であるとと評価したのは、ハーヴァード・メディカルスクールの神経学者のジョナサン・リプトンだ。研究者が長年追求しているのは、眠気が生ずるメカニズムを分子レヴェルで説明することだが、筑波大のチームは明確にそれを追っている。

「彼らがこの研究で主張するのは、信号のシャワーを発するシナプスに関わる一定のタンパク質の変化が、眠気の高まりに関連しているということです」とリプトンは言う。「分子レヴェル、神経学レヴェルから見て、脳で眠気を発生させる要素は何か？ 彼らがその問題に取り組んでいることは明らかです」

リプトンとスキャメルは、マウスを眠らせないためにとられた方法に懸念をもっている。テーブルを揺らすことで寝かせなかったのだが、それはストレスを与える方法だ。ストレスのないSleepyマウスと比較することは有効だが、スキャメルはストレスの少ないもっと優しい方法（ケージを軽く叩く、おもちゃで遊ばせるなど）で眠らせない状態にしたマウスならば、SNIPPsの変化はどうなるかも確かめるべきだと言う。

眠気を探知するものとしてリン酸化が重要な指標になるとしても、それですべてを説明できるわけではない。「Homer-1というタンパク質は、睡眠不足のときのシナプスにとって非常に重要だと考えられていますが、SNIPPsのリストには入っていません」と、ヘルシンキ大学で睡眠を研究するタルジャ・ポルッカ・ヘイスカネンは言う。

もしHomer-1がリン酸化から合図を受け取らないのならば、それは眠気を扱う生化学システムが複数存在する可能性を示唆している。筑波大の研究チームのとった手法は、すべてのタンパク質のリン酸化をとらえたものではないので、たまたまHomer-1を見つけられなかった可能性もある。

筑波大の研究チームは、SNIPPsのしていることを詳しく見ていくつもりだ。80個のタンパク質のうち12個は、マウスや人の睡眠を何らかのかたちで変えることがすでにわかっているが、まだ調べられていないものが多く残っている。脳に睡眠と覚醒を記録させているものの正体を突き止めるにあたり、SNIPPsの80個のタンパク質はその容疑者リストにすぎない。

劉は次のように言う。「80個のタンパク質のなかでも重要度に違いがあるでしょう。ほかのタンパク質についてきただけのものもいるはずです。これからの研究で、それらを選別する必要があります」