Ecuaciones Bipolares

Continuamos mostrando diversas aplicaciones de las matemáticas, y en especial de las ecuaciones diferenciales, como hemos hecho con anterioridad para el área de epidemiología (acá, acá o este), poblaciones, morfogénesis, y otras.. La entrada de hoy gira alrededor de un artículo que me compartieron tras un curso de Ecuaciones Diferenciales en Biología y Medicina (CIMPA), y que trata del trastorno bipolar, mostrando algunos puntos y ecuaciones de manera breve o superficial.

Recordemos que los modelos matemáticos al inicio buscan entender un fenómeno, primero a grandes rasgos con suposiciones simples que luego se va especializando más y, por lo tanto, haciendo más complejo al modelo en sí. Y como habría dicho Phillip Maini, si el modelo no se asemeja a la realidad, es porque no se ha entendido al fenómeno, y una vez lo hace, ya no sirve, porque ya no te dice nada más, y es en este punto donde se busca profundizar y elevar la apuesta en cuanto a las suposiciones.

Empecemos

¿Qué se siente?: folie à double forme

(folie à double forme: en 1854 Baillarger describió a la manía y a la depresión como una sola enfermedad (3))

En el trastorno bipolar, o enfermedad maniaco-depresiva, la depresión y la manía son polos extremos de un mismo desorden anímico, y es un desorden (cerebral) que causa “cambios inusuales de ánimo, energía, niveles de actividad, y la habilidad para realizar tareas diarias” (1), donde un estado excitado o de mucha alegría es un episodio maniaco, y uno de tristeza es un episodio depresivo, aunque episodios explosivos o de mucha irritación pueden presentarse (1). Estos cambios pueden darse cíclicamente con períodos desde días, semanas o incluso años (3), donde sus causas moleculares aún están en investigación.

Algunos síntomas pueden ser (1) :

Síntomas de la manía o episodios maniacos Síntomas de la depresión o episodios depresivos: Cambios de humor Largos períodos de gran alegría (o feeling “high”)

Irritabilidad extrema Cambios de comportamiento Hablar muy rápido, pasando de una idea a otra,

tener pensamientos cambiantes.

tener pensamientos cambiantes. Distraerse con facilidad.

Aumento de actividades

como empezar nuevos proyectos.

como empezar nuevos proyectos. Sentirse excesivamente inquieto.

Dormir poco o no sentir cansancio.

Tener noción irreal de las habilidades propias.

Comportarse de manera impulsiva y participar en actividades placenteras de alto riesgo. Cambios de humor Largos períodos de mucha tristeza

Pérdida de interes en actividades que antes se disfrutaran, incluyendo el sexo. Cambios de comportamiento Sentirse cansado o desacelerado.

Tener problemas para concentrarse, de memoria, o para tomar decisiones.

Sentirse cansado o irritable.

Cambios de hábitos de alimentación, para dormir, u otros .

Pensamientos o intentos suicidas.

Dadas sus características, el trastorno bipolar puede clasificarse en (1,2):

Tipo I

Episodios de depresión y al menos uno de manía

Episodios de depresión y al menos uno de manía Tipo II

Varios episodios prolongados de depresión y al menos uno de hipomanía

Varios episodios prolongados de depresión y al menos uno de hipomanía Trastorno ciclotímico

Muchos episodios de hipomanía y síntomas depresivos

Muchos episodios de hipomanía y síntomas depresivos Trastorno bipolar no especificado

Episodios depresivos y de hipomanía cuyos síntomas pueden alternar con rapidez

Dado que es un tema que requiere de mayor profundización, puede suceder que cualquier síntoma encaje con cualquiera de esos puntos, por lo que no es fácil diagnosticar (2). Y para complicar la situación, la dificultad afecta también la diferenciación entre Bipolaridad y la Depresión como tal. Goldbeter (3), cuyo artículo A model for the dynamics of bipolar disorders es en el cual nos enfocaremos, indica que justamente un mal diagnóstico y, peor aún, combinado con medicamentos antidepresivos termina provocando episodios maniacos, en parte porque entre 20 y 40% de personas con bipolaridad pueden verse afectadas con manías inducidas por antidepresivos (4)

el M o D elo

En otras entradas hablábamos que para empezar a estudiar un fenómeno una manera es construirlo desde suposiciones sencillas y usando lo que se sepa. Esto es precisamente lo que Goldbeter hace, empezando por mantener a los dos episodios, maniaco y depresivo, como opuestos uno del otro

The purpose of this paper is to examine the types of mechanism that are capable of accounting for the cyclic alternation between mania and depression. To this end a minimal, qualitative model is proposed for the dynamics of bipolar disorders

sigue

The observation that mania and depression exclude each other suggests that such mutual inhibition can lead to bistability in which two stable steady states, separated by an unstable steady state, coexist in a given set of conditions.

Con el fin de relacionar ambos estados, la manía, M, y la depresión, D, Goldbeter utiliza un sistema de ecuaciones diferenciales para modelar el cambio, asumido continuo, de un estado al otro. Y siendo más específicos lo hace basado en ecuaciones de Michaelis-Menten (que relaciona velocidades de reacción dadas las concentraciones de algún sustrato). Los resultados si son similares a la realidad, puede dar pie a investigaciones futuras como guía de por dónde buscar.

Michaelis-Menten E+S=ES->E+P

La ecuación de Michaelis-Menten indica que la velocidad de reacción para obtener un producto P no solo depende de la concentración inicial de un sustrato S, es decir de [S], sino que alcanza un máximo (5). La reacción química es entre el sustrato S y una enzima E, con el producto final P

que además muestra que cuando la concentración [S] es muy baja, la velocidad tiene una relación casi lineal con [S], mientras que si es muy alta, la velocidad tiene a un valor máximo. El valor es uno al que la velocidad de reacción es la mitad del máximo que puede alcanzar.

Esta relación, que ya cumplió sus 100 años en el 2013, fue propuesta por Leonor Michaelis y Maud Menten, que postularon que la enzima, E, se combinaba reversiblemente con el sustrato, S, para producir un complejo enzima-sustrato, que luego se descomponía para producir el producto, P (6). (Recuerde que la enzima es un catalizador de las reacciones).

La ecuación

Entonces, Goldbeter en una de sus propuestas está que la velocidad en que se pasa hacia el estado maniaco debe disminuir conforme el estado depresivo aumenta, y viceversa, y de manera similar para el estado depresivo, que los representa con el sistema de ecuaciones diferenciales acopladas

(Los parámetros y son las velocidades máximas en que la manía y la depresión pueden aumentar, mientras que y las velocidades máximas a las cuales dichos estados pueden desaparecer. Además, K1 y K2 los valores medios de M y D para que estén por desaparecer, mientras que Ki1 indica el valor de D que inhibe al 50% de M, mientras que Ki2 representa el valor de M que inhibe al 50% de D. Note que los cuatro términos tienen justo la forma de Michaelis-Menten)

Las simulaciones con estas ecuaciones conducen gráficamente, cuando un estado inhibe débilmente al otro, a

Dicho de otra manera

Cuando la inhibición mutua es débil, se obtiene un estado estable…

Esta situación corresponde a un cambio continuo de humor desde un ánimo inicial bajo…;

al inicio la propensión a la mania predimina sobre la propensión a la depresión,

hasta llegar a la situación opuesta en que la depresión predomina sobre la manía….

El estado intermedio puede corresponder a la situación normal.

En la situación anterior tenemos que se alcanza un solo estado (monoestable), sin embargo se puede llegar a tener una biestabilidad, es decir, una en que ambos estados son posibles, pero donde uno es más dominante que el otro (estado maniaco o estado depresivo). En la siguiente figura reflejaría una situación en que inicialmente se tiene un estado maniaco alto y uno depresivo bajo, pero que eventualmente el primero irá bajando y el otro subiendo, pero teniendo una región en que ambas situaciones conviven, ya sea a niveles altos o bajos.

Uno de las explicaciones, o advertencias, derivadas de esta convivencia es una consecuencia de los antidepresivos (entre otros problemas). Intercambiando la situación y las etiquetas de la gráfica anterior para decir que el estado depresivo empieza alto y el maniaco bajo, el efecto de suministrar un antidepresivo es hacer aumentar el estado maniaco y su frecuencia.

Para las anteriores gráficas, Goldbeter modificó las suposiciones introduciendo reacciones intermedias que fomentan el paso de un estado al otro, y a la vez atrasarlo por el tiempo en que tomen las reacciones con estos intermediarios. La introducción de esos términos en las ecuaciones permitió el fenómeno oscilatorio. Similar a lo sucedido con la Morfogénesis de Turing, la propuesta en apariencia correcta dará una guía de qué es lo que hay que buscar, qué parámetros o reacciones de qué es lo que está involucrado.

Ahora a esperar avances en el modelado del trastorno de la bipolaridad.

Maud Menten

Quise dedicarle un espacio a Maud Menten (1879-1960), primera canadiense en obtener un doctorado en medicina, en 1911, en Canadá. En 1907, habiendo terminado una maestría, tuvo que migrar dadas las escasas oportunidades para mujeres en Canadá, yendo al Instituto Rockefeller. Cruzó el Atlántico en 1912 para trabajar con Leonor Michaelis, donde surge la fundación de la enzimología moderna. Cuando hicieron su publicación de la cinética de las reacciones enzimáticas, poco se conocía del tema, siendo desde entonces un tema importante en la bioquímica.

Es autora o coautora de más de 100 artículos, y se le conocía por su fluidez lingüísitica (manejaba seis idiomas), además de dedicar 18 horas de trabajo diarias y ser escaladora.

Ahora le dejo la tarea de investigar más acerca de Maude Menten. Vea: A, B, C, D

Para terminar, una anécdota que encontré simpática fue la de su manejo del Ford-T, en el cual no controlaba los pedales llegando a ¡presionarlos todos!

Oh heavens, she would say, now,

is it the middle or right one to stop and the left one to go, or middle to go, left to stop?

She wasn’t sure, so she would push them all