Depuis plusieurs jours, la chloroquine, un traitement antipaludéen, est présenté à l’envi dans de nombreux médias comme source de tous les espoirs contre le Covid19. Dans les laboratoires et les hôpitaux, l’utilisation et l’évaluation de ce traitement correspond à une réalité (voir par exemple dans ce vaste essai clinique annoncé ce 22 mars)… Mais la « vie médiatique » de la chloroquine est très loin de cette réalité-là.

En France – et désormais aux États-Unis – la chloroquine subit un traitement médiatique absurde, et une starification complètement irresponsable. La raison est peut-être, en partie, à chercher du côté des fausses représentations des journalistes qui traitent actuellement le dossier Covid19, et d’un manque de compréhension de la méthode scientifique, handicaps que nous avons abondamment analysés par ailleurs [1].

L’emballement médiatique autour de la chloroquine, liée à une étude française pourtant très problématique, peut en effet se comprendre par des mécanismes hélas très classiques :

présupposé erroné selon lequel un chercheur parle nécessairement au nom de la communauté scientifique ;

présupposé erroné selon lequel un chercheur au passé prestigieux est forcément toujours à la pointe de la recherche, respectueux des bases de la méthode scientifique, et insoupçonnable d’inconduite scientifique ;

présupposé erroné selon lequel un chercheur isolé qui crie victoire a de bonnes raisons de le faire, et ne saurait être victimes de biais ou d’illusions ;

désintérêt pour les signaux d’alerte relatifs aux points précédents ;

inculture quant à la nature et la qualité variables des études scientifiques ;

incapacité de lire les études ou d’analyser les données ;

Un acteur clef de la médiatisation, bénéficiant d’un certain capital confiance

Interroger l’hypermédiatisation de la chloroquine va nécessiter de revenir plusieurs fois sur les prises de position, les annonces et les travaux de l’infectiologue et microbiologiste Didier Raoult. Il s’agit d’un chercheur aux travaux longtemps très respectés, et qui a su accumuler les honneurs et prix décernés par de grandes institutions. Dix ans après avoir reçu une médaille de l’Inserm pour l’ensemble de sa carrière, la crise du covid19 ramène le chercheur tout au-devant de la scène médiatique.

Disons-le sans attendre : cet article n’est en rien une attaque à charge contre une personne. Nous ne cherchons pas à dresser le portrait de l’homme, ni même du chercheur. Le cas n’est intéressant, à cette heure, que des points de vue scientifique, journalistique et politique. Il s’agira pour nous d’exposer brièvement quelques faits médiatisés, d’interroger leur médiatisation, ses conséquences, et ses enjeux.

Dans les épisodes précédents…

Dans un précédent billet , nous avons évoqué quelques éléments de la controverse actuelle. Rappelons-en à nouveau quelques épisodes significatifs. Si vous avez déjà suivi un peu l’affaire, ou si vous souhaitez aller à l’essentiel, vous pouvez directement sauter ( magie du HTML ) à ses derniers développements.

Comme beaucoup d’autres – qui revendiquaient toutefois moins d’autorité en la matière – le Pr Raoult a longtemps minimisé la crise en cours et les risques à venir. « Ce n’est qu’une infection respiratoire virale de plus » (France 3, 31 janvier 2020)… « Ce coronavirus n’est pas si méchant […] Sans être devin, je doute que le virus chinois fasse augmenter de manière très significative, chez nous tout au moins, les décès par pneumonie. » (JDD, 1er février 2020). Plus tard dans le mois, l’expert persiste et signe : le virus « n’est pas plus dangereux » que ceux impliqués dans les épidémies de grippe saisonnière (La Marseillaise, 26 février).

L’erreur est humaine. Mais dans le cas d’une personnalité jou(iss)ant d’une aura d’expert international sur la question des épidémies [2], cette cécité interroge. Elle aurait à tout le moins dû inciter gouvernements et médias à plus de prudence à l’égard des sorties ultérieures du professeur marseillais [3].

Mais la vraie controverse naît, ou aurait dû naître, lorsque l’IHU Méditerranée Infection – institut dont il est le directeur – diffuse une interview intitulée « Coronavirus : fin de partie ! » Rien de moins [4].

Raisons d’un tel triomphalisme ? D’une part, une étude in vitro (« dans la verrerie », par opposition à « sur le vivant ») suggérant un effet d’une molécule connue sur des cellules infectées par le virus SARS-Cov-2 responsable du Covid19. D’autre part, une lettre d’une page envoyée par des chercheurs chinois à une revue scientifique, relayant un communiqué de presse du gouvernement affirmant – sans fournir le moindre détail – l’existence de bénéfices à une thérapie intégrant ce traitement.

Et, fondamentalement, rien de plus [5].

Cette déclaration du Pr Raoult, au nom de son institut, était donc parfaitement effarante. Jamais une seule étude, encore moins menée en éprouvette, ne suffit à valider l’efficacité et la sécurité d’une molécule pour l’être humain. Pointé du doigt pour cette très coupable légèreté par plusieurs journalistes, dont nos confrères du Monde, le titre de la fameuse vidéo sera modifié.

Chloroquine et molécules analogues [6] – le traitement assurant prétendument la « fin de partie » – sont bien connues des chercheurs en virologie, puisqu’elles entravent la fusion entre la membrane de certains virus et celle des cellules du corps humain. Elles ont ainsi été testées par le passé dans de nombreuses crises épidémiques, « au cas où » (ce qui est parfaitement rationnel [7]). Malheureusement, essentiellement sans succès au-delà de l’in vitro. Autrement dit, un succès de laboratoire avec la chloroquine est, bien souvent, prélude à une déception (ce que ne manquent pas de rappeler d’autres chercheurs… [8]).

Un enthousiasme inexplicable, mais communicatif…

Comment expliquer un tel manque de précaution dans les médias ? Par le poids de la « lettre » chinoise, publiée dans une revue scientifique ? On l’a dit, ce n’est pas une étude, une simple communication qui ne donne aucun élément d’analyse utile ou pertinent sur les cas. Par le fait que la molécule fait parler d’elle ailleurs qu’en France ? En effet, de façon pragmatique – c’est-à-dire faute de mieux et faute de preuves – plusieurs pays intègrent déjà (ou utiliseront rapidement) la chloroquine dans l’arsenal des traitements administrés aux cas les plus extrêmes. Le médicament est à marge thérapeutique étroite (ce qui signifie les surdosages peuvent survenir rapidement, avec des conséquences excessivement graves dans les cas d’importants surdosages [9]), mais il est bien connu des médecins du monde entier. Il n’est pas administré à la légère, et toujours dans l’espoir d’une synergie avec des autres traitements, dans des cas qui n’ont rien de bénins.

Ce recours à la chloroquine dans les situations d’urgence laisse croire à certains que son efficacité est déjà avérée. Pour certains observateurs extérieurs mal avisés, les médecins auraient identifié une molécule efficace et l’emploieraient de façon pragmatique sans attendre que les chercheurs n’aient fini de mener d’enquiquinants essais simplement destinés à connaître le pourcentage de soignés, ou d’autres choses bien inutiles en temps de crise. En réalité, personne ne sait alors si la molécule joue un rôle réellement significatif, notable et pertinent.

Nous arrivons au cœur du problème. Le 18 mars, le Pr Raoult présente en avant-première les résultats d’un essai clinique, résultats qu’il présente comme la preuve qu’une combinaison d’azithromycine et d’hydroxychloroquine permet de faire disparaître le virus du corps de 75% de patients en six jours. Ces résultats sont accueillis avec un enthousiasme déroutant par de nombreux titres de presse.

Pourquoi déroutants ? Parce qu’au vu des quelques données présentées, l’annonce semble extrêmement spéculative. Menée sur très peu de patients (entraînant une variabilité statistique énorme [10]), avec apparemment peu de précautions méthodologiques, cette étude semblait très fragile. Raison pour laquelle, avec de nombreux confrères, nous avons enjoint à beaucoup de prudence (sinon de méfiance) face à l’emballement.

Las : une fois le détail de l’étude publiée, nos craintes s’avèrent totalement fondées. Sur la plateforme collaborative de PubPeer, sur laquelle les chercheurs du monde entier peuvent commenter les études scientifiques, l’effarement est général face à des travaux d’une hallucinante faiblesse (« un design expérimental exceptionnellement pauvre »…). Notez que la démarche est constructive, les auteurs de l’étude étant presque toujours invités à préciser leur méthode a posteriori [11].

Avant d’aller plus loin, balayons l’argument de « l’urgence » : il faudrait excuser à l’équipe de Raoult d’avoir bâclé les choses parce que le temps n’est pas aux précautions méthodologiques. Pourtant, dans le même temps, de nombreuses équipes de recherches en quête d’un traitement efficace contre ce coronavirus parviennent à réaliser des travaux rigoureux (par exemple sur le Lopinavir-Ritonavir). Respecter les précautions minimales permettant d’éviter d’être le jouet d’artefacts grossiers n’est pas un luxe : c’est un peu la base du job… Les règles du jeu scientifique ne sont pas là pour enquiquiner les chercheurs, mais pour les aider à ne pas se leurrer (et à leurrer les autres).

Revenons à l’étude et aux nombreuses critiques qu’elle soulève. Citons-en cinq, particulièrement marquantes :

Dans tous les groupes (ceux non-traités, ceux traités par chloroquine seule et ceux traités par chloroquine+azythromicine), on trouve des patients testés positif au virus un jour, puis négatif un autre jour, puis de nouveau positif le jour suivant. Autrement dit : les tests employés pour évaluer l’efficacité du traitement (mesure de la charge virale [11b]) ne sont pas fiables d’un jour à l’autre.

Alors que l’essai impliquait le traitement effectif de 26 patients (chloroquine seule ou en combinaison avec l’azithromycine). Pourtant, le suivi n’a été mené que sur 20 d’entre eux. En effet, 3 ont été transférés vers une unité de soins intensifs, 2 ont arrêté le traitement ou ont quitté l’hôpital avant la fin du suivi, et 1 (dans le groupe chloroquine+azithromycine)… est décédé au troisième jour de l’essai. Les auteurs notent qu’il était sans charge virale détectable « au jour 2 » (ce qui n’est très probablement pas imputable au traitement…). Les résultats sur les groupes traités sont particulièrement positifs car six résultats très décevants (euphémisme) sont exclus des analyses.

Les groupes traités par chloroquine sont comparés à un groupe suivi dans un autre établissement, sans aucune garantie que les protocoles permettant d’évaluer la charge virale soient les mêmes, ou menés avec la même rigueur.

Alors que l’essai avait pour objectif secondaire de renseigner sur l’efficacité du traitement en termes de fièvre, de normalisation du rythme respiratoire, sur la durée moyenne d’hospitalisation et sur la mortalité… l’étude publiée n’en fait pas cas.

Une partie des patients non traités n’ont pas bénéficié d’une mesure de charge virale de façon quotidienne, les données publiées étant « extrapolées » sur la base de données des jours suivants. Dès lors que les calculs sont réalisés à partir de données réellement effectuées, on ne retrouve plus les effets décrits par l’équipe marseillaise, pour la plupart des jours.

À cela s’ajoute de lourdes critiques qui renvoient à la notion d’inconduite scientifique. Autrement dit, des « aménagements » avec les règles du jeu scientifique supposées assurer un minimum la fiabilité et l’exploitabilité des travaux publiés [12]… aménagements qui, là encore, ne sauraient être justifiés par l’urgence. Le fait qu’aucune de ces anomalies n’ait apparemment ému les journalistes qui ont donné de l’écho à cet essai clinique est inquiétant.

En résumé : une étude qui ne dit rien sur rien

Hors de PubPeer, d’autres chercheurs (y compris d’éminents virologues…) dressent les mêmes constats.

Comme nous l’avions supputé plus tôt cette semaine : cette étude marseillaise ne permet de conclure à rien, et n’est d’aucun poids pour trancher sur l’intérêt de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine.

Nous l’avons dit dès les premières lignes du présent billet, ainsi que dans le précédent : la chloroquine sera peut-être un élément pertinent de l’arsenal thérapeutique futur contre le covid19. Mais rien ne permet réellement de l’affirmer aujourd’hui. Plusieurs essais cliniques cherchant à répondre à cette question sont en cours de par le monde. Durant plusieurs semaines, cette piste n’était, en France, pas du tout jugée prioritaire (la Chine et l’Italie y accordent plus d’intérêt). Les indices permettant de parier sur l’intérêt de la chloroquine dans cette situation existent, mais sont peu nombreux. Notre propos – qui n’est pas isolé – est que l’étude marseillaise ne saurait constituer l’un de ces indices.

Voilà pourquoi il est intéressant d’interroger le panurgisme médiatique autour de la présentation de ces données.

« Et si ça marche ? »

Plusieurs personnes ont opposé un argument pragmatique à l’analyse résumée dans le présent billet : certes, l’essai clinique de Raoult est bâclé, et a été outrageusement médiatisé, MAIS c’est précisément cette médiatisation qui a incité les autorités à prendre en compte l’hypothèse hydroxychloroquine, et à l’inclure dans le grand essai clinique annoncé le 22 mars 2020 (où la molécule sera testée aux côtés d’autres, jugées jusqu’à présent plus prometteuses). ET SI cette molécule se révélait efficace, la stratégie de casino du Pr Raoult et de ses confrères aura été payante !

De notre point de vue, cette façon de penser justifie tous les abus et légitime toutes les manipulations médiatiques. Elle renvoie à une vision fantasmée de la recherche scientifique, dans laquelle les intuitions individuelles sont toujours plus fortes que l’intelligence collective… alors que les exemples en ce sens relèvent de l’exception, et non de la règle.

Un dernier rappel en guise de conclusion : à l’échelle internationale, y compris en Europe, de nombreux groupements d’experts légitimes estiment que la chloroquine PEUT être utilisée pour traiter des patients plus ou moins sévèrement atteints, en respectant des précautions particulières, au vu de la PLAUSIBILITÉ d’un effet. Cela peut sembler léger, mais ça n’est pas rien. Dans les semaines à venir, ces recommandations vont nécessairement évoluer.

En attendant, proscrivez absolument l’automédication ! Des cas d’intoxication au Plaquenil® (traitement à base d’hydroxychloroquine) par des patients jouant les apprentis-sorciers sont déjà craints par des médecins.

Et les récentes sorties totalement irresponsables de Donald Trump ne devraient rien arranger (voir tweet ci-contre…). Les soignants ont déjà fort à faire avec les personnes atteintes de covid-19 pour ne pas avoir à s’occuper des auto-intoxiqués à la chloroquine.

Point rassurant : suite à la sortie du président étasunien, de nombreuses voix (dans le monde médical ou de la vulgarisation) se sont élevées pour rappeler l’état des sciences : à l’heure actuelle, prétendre que la chloroquine est un traitement efficace est faux, nourrit de faux espoirs, et n’est pas sans risque sanitaires.

On n’a pas encore trouvé le traitement miracle contre le coronavirus en circulation. Respectez les consignes des autorités sanitaires : restez chez vous le plus possible, lavez-vous les mains, toussez dans votre coude… Prenez soin de vous.

@curiolog

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Notes et références

[1] Voir notamment les chapitres 4, 5, 7, 8 et 10 de Santé, science, doit-on tout gober ? (Belin, 2017).

[2] Outre les distinctions reçues et qu’il n’a bien entendu pas usurpé, le Pr Didier Raoult jouit d’un taux de citation important dans la littérature scientifique, indice théorique de la fécondité de ses recherches. Toutefois, un fait très surprenant interroge : le Pr Didier Raoult est le co-auteur de plus de plus 1800 études depuis 2002 suggère fortement que sa signature est apposée sur de nombreuses études auxquelles il n’a matériellement pas le temps de contribuer ou de relire. Sur ce sujet, je renvoie aux réflexions toujours riches de mon confrère Hervé Maisonneuve, comme cet article daté de 2018, ou cet autre qui renvoie au cas de l’étude marseillaise sur le covid19 .

[3] D’autres sorties plus anciennes interrogent également sur son rapport aux sciences et à la production des savoirs scientifiques. Par exemple, s’exprimant hors de son champ de compétence, Didier Raoult s’est déjà illustré en 20114 par la négation du consensus pourtant établi sur le dérèglement climatique global (« le réchauffement climatique est incertain et la responsabilité de l’homme discutable » dans Le Point, 5 juin 2014).

[4] S’agit-il d’une référence incongrue à la pop-culture et au film « Avengers : Endgame » ? [edit pour toi, Jean-Michel Premierdegré : oui, je connais Beckett]

[5] Dernier élément du dossier : une recommandation de recours à la chloroquine par un groupe d’experts chinois http://rs.yiigle.com/yufabiao/1182323.htm reposant essentiellement sur l’étude in vitro et la référence à des usages antérieurs non liés au SARS-Cov-2, ainsi que le montre les articles cités en références du document. Cette recommandation illustre le pragmatisme médical évoqué dans le précédent billet publié sur ce blog.

[6] Dans le cadre de l’épidémie, les recherches se concentrent sur les effets du phosphate de chloroquine et de l’hydroxychloroquine.

[7] Voir également : A.H. de Wilde et al. « Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture ». Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58(8), pp. 4875–4884. doi: 10.1128/AAC.03011-14

[8] Sur cette question, lire avec intérêt : F. Touret & X. de Lamballerie, « Of chloroquine and COVID-19 », Antiviral Research, mars 2020, vol. 177. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762.

[9] Le Réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance rappelait début mars 2020 début mars 2020 que, « chez l’adulte, la dose dangereuse est estimée à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise (soit plus de 20 comprimés de 100 mg en 1 prise). […] Des doses de 2,25 à 3 g peuvent être fatales chez un adulte et chez l’enfant, des cas de décès ont été rapportés après la prise d’1 ou 2 comprimé(s) ». L’élimination par les reins est lente (il faut entre 10 et 30 jours pour éliminer la moitié de la chloroquine de l’organisme). « L’intoxication aiguë à la chloroquine est une intoxication dont la gravité provient du caractère précoce et brutal de survenue des troubles cardio-vasculaires. […] L’extrême brutalité de survenue d’un arrêt cardiaque au cours des intoxications aiguës par la chloroquine doit être soulignée. »

[10] Voir également SSDOTG, chapitre 7, « Le bol et la fourchette ».

[11] Dans le contexte actuel, il me semble que le débat contradictoire sur ces résultats a beaucoup plus d’intérêt sur une telle plateforme que par réseaux sociaux ou blogs interposés. Encore une fois : l’objectif du présent article est uniquement d’interroger la controverse, notamment dans sa dimension médiatique et politique.

[11b] Erratum : lors de la mise en ligne de ce billet, nous avons abusivement parlé de « sérologie », et non la charge virale. Or, on peut rester séro-positif (anticorps détectables) avec une charge virale indétectable. Je connais la cause de ce raccourci de vulgarisation, évidemment fautif, et il est toujours intéressant d’identifier ces causes. L’idée à faire passer est celle de « faux négatif » (résultat de test laissant à penser qu’il n’y a rien à détecter, alors qu’il y a très vraisemblablement quelque chose). En l’occurrence, j’ai tourné des dizaines de fois les expressions « résultats de charge virale négatif puis positif », « détection de charge virale », dans tous les sens, afin de trouver une tournure compréhensible sans effort par un (pas trop) néophyte (mais un peu quand même), et de faire passer l’idée de « faux négatif ». Le terme « séronégatif » m’a paru être un raccourci « faux mais acceptable dans un contexte de vulgarisation »… Tout bien réfléchi, mieux vaut peut-être la lourdeur que l’approximation.

[12] Parmi les plus saillants (dont certains déjà mis en exergue sur les réseaux sociaux) :