Современные методы генной инженерии и оптогенетики позволили выявить в гипоталамусе мышей группу нейронов, от активности которых зависит как мирная, так и агрессивная реакция животного на сородичей. Слабое возбуждение нейронов Esr1+ стимулирует исследовательское поведение (знакомство, обнюхивание) и попытки спаривания, тогда как более сильное возбуждение тех же самых нейронов провоцирует агрессию. Таким образом, одна и та же группа нейронов запускает разные программы социального поведения.

Известно, что электрическая стимуляция некоторых участков гипоталамуса провоцирует агрессию. Это было показано в многочисленных опытах на кошках и грызунах. Недавно удалось более точно локализовать «центр агрессии» в мышином мозгу: им оказался вентролатеральный участок вентромедиального гипоталамуса (ventromedial hypothalamus, ventrolateral subdivision; VMHvl); см.: Lin et al., 2011. Functional identification of an aggression locus in the mouse hypothalamus.

Новое исследование американских нейробиологов, результаты которого опубликованы в последнем выпуске журнала Nature, вскрыло новые неожиданные факты, касающиеся роли VMHvl в регуляции социального поведения.

Авторы сосредоточились на одной из групп нейронов VMHlv, а именно на нейронах, в которых активен ген эстрогенового рецептора Esr1. Такие нейроны составляют около 40% всех нервных клеток VMHlv. Как показали предварительные эксперименты, именно эти нейроны (их условное обозначение — Esr1+) особенно сильно возбуждаются у мышей при агрессивном поведении.

Чтобы лучше разобраться в работе нейронов Esr1+, ученые создали генно-модифицированных мышей, у которых вместе с эстрогеновым рецептором экспрессируется рекомбиназа Cre (см. Cre recombinase). Этим мышам вживляли в голову световод и вводили в гипоталамус искусственные вирусы, в геноме которых содержится инактивированный ген chr2 (см. Channelrhodopsin). Этот ген заставляет нейроны возбуждаться от света, но только после того, как рекомбиназа Cre переведет его в активное состояние (см. Cre-Lox Recombination). Таким образом, получились мыши, у которых под действием света избирательно возбуждаются нейроны Esr1+.

Подготовленную таким образом мышь сажали в клетку, а затем пускали туда другую мышь и смотрели, как световая стимуляция нейронов Esr1+ будет влиять на поведение подопытного животного при общении с незнакомцем. Оказалось, что у самцов активация Esr1+ приводит к немедленной атаке незнакомца (будь то самец или самка), тогда как самки всего лишь начинали интенсивно знакомиться с гостем, тщательно его обнюхивая. Поскольку авторов интересовала прежде всего агрессия, дальнейшие опыты проводились на самцах.

Для начала нужно было проверить, влияют ли на агрессивное поведение другие нейроны VMHvl, не экспрессирующие эстрогеновый рецептор (Esr1-). Для этого в вентромедиальный гипоталамус генно-модифицированных самцов впрыскивали другой вирус, в котором ген chr2 изначально находился в активном состоянии, а рекомбиназа Cre выводила его из строя. Таким образом, получились самцы, у которых от света возбуждались нейроны Esr1– (где нет рекомбиназы Cre), а нейроны Esr1+ на свет не реагировали. Опыты с этими самцами показали, что возбуждение Esr1– не вызывает агрессии. При этом у самцов «дикого типа» (у которых нет гена рекомбиназы Cre) после введения вируса освещение гипоталамуса вызывало агрессию.

Таким образом, для того чтобы заставить самца немедленно напасть на незнакомца, необходимо и достаточно возбудить нейроны Esr1+ (но не Esr1–).

Оптогенетические методы позволяют не только возбуждать избранные нейроны, но и тормозить их активность — тоже при помощи света. Для этого вместо канального родопсина (chr2) используют вирусы со вставленным геном галородопсина (см. Halorhodopsin) — белка, который под действием света закачивает в цитоплазму нейрона ионы Cl–, тем самым лишая нейрон способности возбуждаться (генерировать потенциалы действия). При помощи этой методики авторы показали, что торможение активности нейронов Esr1+ моментально лишает самцов всякой агрессивности. Если затормозить Esr1+ во время атаки на другую мышь, атака сразу прекращается. Если осветить нейроны заранее, атака вообще не начнется: самец не будет нападать на незнакомца даже в ситуации, когда нормальный самец обязательно напал бы. Такой самец с отключенным «центром агрессии» без боя отступает перед чужаком, вторгшимся на его законную территорию.

В ходе экспериментов исследователи заметили, что стимуляция нейронов Esr1+ иногда приводит не к агрессии, а лишь к более энергичному «знакомству»: подопытный самец начинает усиленно обнюхивать чужака или пытается вскарабкаться на него, как будто для спаривания, даже если чужак — тоже самец.

Чтобы разобраться с этими странными эффектами, были поставлены эксперименты, в которых авторы использовали, во-первых, разные дозы вируса с геном chr2, во-вторых, световую стимуляцию разной силы. Таким образом исследователи регулировали интенсивность возбуждения нейронов Esr1+.

Опыты показали, что агрессивное поведение самцов порождается только сильным возбуждением Esr1+. Более слабая стимуляция этих нейронов не влияет на общение самцов с самками и не вызывает агрессии по отношению к другим самцам, однако реакция на чужаков мужского пола всё же радикально меняется: растет энергичность обнюхивания и учащаются попытки вскарабкаться на незнакомца (рис. 1). При этом в норме, то есть без искусственной стимуляции нейронов Esr1+, самцы никогда не пытаются залезть на другого самца.

Как выяснилось, можно даже регулировать поведение самца в процессе общения с чужаком, меняя силу световой стимуляции нейронов Esr1+. Например, можно сначала включить свет послабее, и тогда подопытный самец начнет интенсивно обнюхивать чужака и пытаться залезть ему на спину, а потом можно усилить свет, и нежные заигрывания тотчас перейдут в агрессивную атаку (рис. 2).

Дополнительные опыты подтвердили, что одни и те же нейроны Esr1+ запускают разные типы социального поведения у самцов мышей. Слабое возбуждение этих нейронов (или возбуждение небольшого их числа) провоцирует интенсивное обнюхивание незнакомца и попытки вскарабкаться на него, как будто для спаривания. Более сильное возбуждение тех же самых нейронов (или большего их числа) запускает программу агрессивного поведения. По-видимому, среди нейронов VMHvl, вопреки высказывавшимся ранее предположениям, нет нейронов, специализирующихся только на мирном или только на агрессивном взаимодействии с чужаками. Одна и та же группа нервных клеток, в зависимости от силы возбуждения, обеспечивает оба варианта поведения.

Получается, что от любви до драки действительно один шаг — по крайней мере, на нейробиологическом уровне.

Тот факт, что изученная популяция нейронов экспрессирует рецепторы эстрогенов (а значит, чувствительна к этим половым гормонам), скорее всего, не случаен. Хорошо известно, что социальное и половое поведение млекопитающих зависит в том числе и от уровня стероидных половых гормонов. Как именно эстрогены влияют на активность нейронов Esr1+ VMHvl и как это сказывается на поведении, покажут дальнейшие исследования.

Источник: Hyosang Lee, Dong-Wook Kim, Ryan Remedios, Todd E. Anthony, Angela Chang, Linda Madisen, Hongkui Zeng & David J. Anderson. Scalable control of mounting and attack by Esr1+ neurons in the ventromedial hypothalamus // Nature. 2014. V. 509. P. 627–632.

Александр Марков