Il est bien connu que les meilleurs vulgarisateurs sont souvent ceux-là mêmes qui ont fait les découvertes. Le bouquin d’Einstein et Infeld sur la relativité est par exemple l’une des meilleures expositions du sujet pour le grand public. A Crack in Creation, le premier livre sur CRISPR écrit par l’une de ses deux co-découvreuses, Jennifer Doudna, associée à Samuel Sternberg, un chercheur de son équipe, entre dans cette catégorie. On comprend vraiment grâce à eux le mécanisme de cette nouvelle biotechnologie ainsi que ses implications.

CRISPR, cette technologie qui bouleverse la biotechnologie (pour Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, c’est-à-dire – pour autant que ce soit plus clair en français – « Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées »), est une technique de manipulation du génome qui consiste – pour le dire trop simplement – à faire des modifications au niveau de l’ADN (voir la vidéo explicative de Nature).

L’écriture du génome était jusqu’à CRISPR un travail long, complexe et onéreux. La technique la plus efficace était l’Ingénierie par nucléases à doigts de zinc, mais les doigts de zinc en question (en fait, il s’agit d’éléments d’une protéine) coûtaient assez cher. CRISPR est une méthode simple et efficace : le système utilise un fragment d’ARN capable de guider le gène à insérer vers le site de l’ADN cible, et un enzyme nommé Cas9 coupe ce dernier pour y placer le nouveau code. Une technique plus économique. Mais ce n’est pas son seul atout, comme l’explique le livre de Jennifer Doudna et Samuel Sternberg.

Le livre est divisé en deux parties, la première nous raconte l’historique de la découverte, la seconde est consacrée aux futurs impacts de CRISPR, ainsi qu’aux inévitables questions éthiques. Bien que l’ouvrage possède deux auteurs, il est néanmoins écrit à la première personne, et c’est la voix de Jennifer Doudna qui s’exprime.

De l’importance de la recherche fondamentale

La première partie est bien plus qu’un simple historique. Elle nous permet de comprendre la nature de CRISPR. C’est la portion la plus scientifique du livre.

Qu’apprend-on ? Tout d’abord que CRISPR n’est pas sorti du néant… En fait ce système existe depuis bien longtemps dans la nature, c’est un élément du système immunitaire de nombreuses bactéries. En gros CRISPR est constitué de deux éléments. Le premier s’apparente, nous dit Doudna, à un « GPS » capable de repérer la signature ADN d’un virus et de diriger vers celui-ci le second élément du dispositif, une enzyme capable de détruire le génome de l’envahisseur, la molécule Cas. Il existe plusieurs sortes de Cas. Par exemple Cas3 éparpille l’ADN hostile en petits morceaux façon puzzle. Impressionnant, mais pas très utile. C’est la découverte d’un système CRISPR utilisant la molécule Cas9 qui allait se révéler révolutionnaire : celle-ci est en effet capable de couper proprement une portion d’ADN repérée par le GPS. Lorsqu’un ADN est ainsi sectionné, il cherche à se réparer en intégrant un échantillon susceptible de prendre sa place au sein de la chaîne. Il suffit alors que soit présente une version modifiée de la séquence supprimée pour que celle-ci prenne sa place.

C’est après de longues études sur ce système immunitaire bactérien que Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier et leur équipe ont pu élaborer la technologie CRISPR. C’est la première remarque qu’on peut faire sur la découverte : il s’agit, avant tout, de science fondamentale. CRISPR n’est pas un bricolage technologique, c’est la mise en application d’un phénomène naturel. Un ingénieur de la Silicon Valley avait dit a Jennifer Doudna : « Donnez-moi n’importe quel problème et je vais y investir 10 millions de dollars puis j’embaucherai la meilleure équipe et je résoudrai le problème. ». Cela s’applique-t-il à CRISPR ? Probablement pas, car, comme elle l’explique dans la conclusion de son livre, cette découverte « a été inspirée par une recherche motivée par la curiosité envers les phénomènes naturels. La technologie que nous avons créée n’a pas demandé dix à vingt millions de dollars pour être développée, mais elle nécessitait une compréhension approfondie de la chimie et de la biologie de l’immunité adaptative bactérienne, un sujet qui peut sembler sans rapport avec l’édition de gènes. Ceci n’est qu’un exemple de l’importance que revêt la recherche fondamentale – la poursuite de la recherche scientifique afin de comprendre notre monde naturel – et de sa pertinence dans le développement de nouvelles technologies. »

Des perspectives vertigineuses

Dans la seconde partie de son ouvrage, Jennifer Doudna se penche sur les applications de la nouvelle technologie, dans trois domaines notamment : l’élevage et l’agriculture, tout d’abord, la médecine, ensuite. Enfin, elle aborde le délicat problème de la modification génétique sur la lignée, autrement dit la mise en place de transformations du génome susceptibles d’être transmises à la génération suivante.

On a déjà parlé dans InternetActu.net des interventions possibles sur des espèces animales et végétales (par exemple ici et ici), on ne reviendra pas dessus. Mais oui, on devrait pouvoir ressusciter des espèces disparues comme le souhaitent les partisans de la dé-extinction, voire en créer de nouvelles, comme des dragons volants ou des licornes, ou encore faire totalement disparaître des animaux nuisibles, comme les moustiques.

Mais Jennifer Doudna pose dans son livre une problématique qui mérite d’être soulignée. L’édition génétique, précise-t-elle, n’appartient pas à la même catégorie que les OGM. Dans cette dernière technologie, on introduit dans un organisme un fragment du génome d’une autre espèce. Dans l’édition génétique de type CRISPR, on n’introduit pas d’éléments étrangers : on se contente de modifier un gène, parfois très légèrement. Or, c’est précisément ce que font les agriculteurs et des éleveurs depuis des millénaires, en utilisant la sélection artificielle pour obtenir les mutations les plus avantageuses. CRISPR ne change pas la nature d’un organisme, il accélère seulement son évolution dans un sens. Au final, rien ne permet de distinguer un animal ou une plante modifiée via CRISPR et un autre qui aurait développé ces caractéristiques de manière « naturelle » (si tant est qu’on peut encore utiliser ce terme pour l’agriculture ou l’élevage).

De fait certaines modifications rendues possibles par CRISPR peuvent donner froid dans le dos et nous interroger sur nos motivations ; mais en réalité, elles renvoient juste à une réalité millénaire dont nous étions jusqu’ici inconscients. Par exemple, certains chercheurs envisagent de créer de nouvelles races d’animaux de compagnie, par exemple des microcochons, qui ont au départ été créés à des fins de recherche par l’institut de Génomique de Pékin. Cela peut paraître futile, et surtout cruel pour les animaux concernés. Sans doute. Mais pourquoi dans ce cas ne nous sommes pas alarmés sur le sujet des centaines d’années plus tôt ? Car nous rappellent les auteurs, la plupart des races de chiens ont été ainsi créées, artificiellement, et cela n’a pas été sans conséquence sur leur bien-être.

« Contrairement aux microcochons, dont la santé n’est pas différente de celle de leurs parents de taille normale, la consanguinité extensive des chiens a eu des conséquences dévastatrices sur leur santé. Les labradors sont sujets à une trentaine de maladies génétiques, 60% des golden retrievers succombent au cancer, les beagles sont souvent atteints d’épilepsie et les Cavaliers King Charles Spaniels souffrent de crises et de douleurs persistantes dues à leurs crânes déformés. «

Une nouvelle approche de la médecine

En gros, on peut diviser les thérapies par CRISPR en deux grandes catégories. Les modifications somatiques qui concernent la plupart des cellules du corps et celles effectuées sur les cellules sexuelles, qui affecteront toutes les générations suivantes. Bien sûr, dans le domaine thérapeutique, la plupart des recherches portent sur les modifications somatiques, qui permettront de guérir des malades. Elles sont cependant plus difficiles à effectuer que les modifications sur la lignée, car, comme l’expliquent Doudna et Sternberg : « Inverser une mutation causant une maladie dans une seule cellule germinale humaine est beaucoup plus simple que d’essayer d’obtenir le même résultat avec certaines des cinquante billions de cellules somatiques qui composent un corps humain. «

Ces traitements somatiques peuvent à leur tour se diviser en deux sous-catégories. L’application de CRISPR peut se faire in vivo ou ex vivo. Dans le second cas, on extrait un certain nombre de cellules malades du corps du patient, qu’on traite alors en tube à essai. Une fois le gène de ces cellules convenablement modifié, on réintroduit ces dernières à l’intérieur du corps. C’est le genre de pratique idéale pour les maladies du sang, le patient pouvant ainsi s’autotransfuser avec des cellules guéries, ou se faire son propre don de moelle épinière.

Mais parfois, l’approche in vivo, plus difficile, est indispensable. Pour ce faire on utilise des virus transportant le système CRISPR près des cellules malades.

Dans le domaine de l’immunothérapie notamment, CRISPR pourrait s’avérer très précieux. Cette nouvelle thérapie contre le cancer se base sur la tentative de rendre nos anticorps plus efficaces pour combattre la maladie. Jennifer Doudna cite comme exemple de réussite le cas d’une petite fille atteinte d’un cancer avancé, qui en dernier recours expérimenta une technologie d’immunothérapie basée sur l’édition génétique (on n’utilisa pas CRISPR, mais une des technologies plus anciennes) et qui connut ainsi une rémission complète de son mal.

Mais des inquiétudes à l’horizon

S’il n’existe guère d’objections éthiques à l’usage des modifications somatiques des gènes, ce n’est bien sûr pas le cas de celles qui s’effectuent sur toute une lignée, surtout si l’être humain est concerné.

Sur ce point, Jennifer Doudna reste très modérée, ne cherchant pas à répondre aux interrogations par des formules rapides. En tout cas, elle n’évite pas les motifs d’inquiétudes, qui ont même hanté ses cauchemars, comme celui-ci :

« Dans ce rêve, un collègue m’approchait et me demandait si j’étais disposée à enseigner à quelqu’un le fonctionnement de la technologie d’édition génétique. Je suivis mon collègue dans une pièce pour rencontrer cette personne et je fus choqué de voir Adolf Hitler, en chair et en os, assis devant moi. (…) Fixant ses yeux sur moi avec un vif intérêt, il me dit: « Je veux comprendre les utilisations et les implications de cette technologie étonnante que vous avez développée. »

Ces inquiétudes l’ont poussé à sortir du confort de son labo pour se pencher sur les implications de sa découverte. En janvier 2015, elle réunit un petit groupe afin de publier un « livre blanc » contenant des recommandations sur les futures recherches. Cet article fut publié en mars de la même année sous le titre : « A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification« .

« Nous avons demandé aux scientifiques de s’abstenir d’essayer d’effectuer des changements héréditaires sur le génome humain. Même dans les pays où la réglementation est laxiste, nous voulions que les chercheurs se restreignent jusqu’à ce que les gouvernements et les sociétés du monde entier aient l’occasion d’examiner la question. Bien que nous ayons finalement évité d’utiliser les mots « interdiction » ou « moratoire », le message était clair : pour le moment, de telles applications cliniques devraient être interdites. «

Un mois après, en avril 2015, étaient publiés les fameux travaux de l’équipe chinoise sur les embryons humains (non viables)… Cette expérimentation eut pour conséquence d’exciter le débat qui jusqu’ici était resté plutôt confiné à une discussion entre spécialistes.

Malgré ses inquiétudes, Jennifer Doudna n’est pas insensible aux arguments en faveur de manipulations sur les cellules germinales. Mais tout d’abord elle prend soin de préciser que CRISPR et l’édition génétique en général ne pourront probablement pas créer des changements profonds dans le comportement ou les capacités mentales, ce genre de caractéristiques impliquant probablement trop de gènes, de l’épigénétique et un rôle fondamental de l’environnement. Non, les transformations qu’on peut attendre en premier lieu de ce genre de technologie seraient l’éradication de maladies génétiques, ainsi que quelques améliorations comme l’augmentation de la capacité musculaire. Jennifer Doudna s’étend peu sur ces dernières : il est vrai que dans notre monde mécanisé, créer une lignée d’Arnold Schwarzenegger n’est ni utile, ni urgent, ni même spécialement souhaité par la plupart des gens.

Que dire alors de l’éradication des maladies génétiques ? Bien sûr, il y a la fameuse opposition réparation/augmentation qui peut servir de guide pour la réflexion. Qui en effet pourrait contester l’élimination de maladies génétiques mortelles comme la maladie de Huntington ou la mucoviscidose ? Mais, rappellent les auteurs, cette opposition entre réparation et augmentation a quelque chose de factice et trouve bien vite ses limites. A partir d’un certain point, la réparation est une forme d’augmentation. Pour exemple le gène PCSK9, susceptible de réguler le taux de mauvais cholestérol. Manipuler cette zone permettrait à toute une lignée d’humains d’être protégée contre ce cholestérol, et donc contre les maladies cardiovasculaires. S’agit-il de réparation ou augmentation ? On pourrait très bien imaginer des dynasties de familles riches possédant ainsi un ensemble de mutations les protégeant contre la plupart des pathologies affectant leurs congénères humains, leur donnant ainsi un avantage certain.

Sur ces questions, Jennifer Doudna évite toute posture dogmatique, dans un sens comme dans l’autre. Mais il semble évident que pour elle, le caractère cruel et douloureux de certaines maladies génétiques justifie tout à fait leur éradication de l’espèce humaine. Citant Charles Sabine, une personne atteinte de la maladie de Huntington : « Quiconque doit faire face à la réalité de l’une de ces maladies ne va pas se mettre à avoir des scrupules et à penser qu’il y a là un problème moral. »

« Qui sommes-nous pour lui dire le contraire? », répond Jennifer Doudna.

Le livre soulève une série de questions auxquelles il va falloir trouver des réponses assez vite, tant sont rapides les progrès dans ce domaine. Il est hors de doute que la décennie 2010 restera dans l’histoire comme « les années CRISPR » et que cette découverte va changer la nature de notre rapport au corps, à l’environnement et à la société dans un futur très proche. Espérons que cet ouvrage trouvera vite un traducteur français !

Rémi Sussan