C’est l’histoire d’une Ecossaise qui a pratiquement toujours ignoré ce que signifie avoir mal. Celle-ci est relatée dans un article du British Journal of Anesthesia paru en ligne le 27 mars 2019.

Il y a cinq ans, Jo Cameron, qui réside sur les bord du Loch Ness en Ecosse, se présente au Raigmore Hospiral d’Inverness pour y être opérée. Cette patiente, alors âgée de 66 ans, présente une rhizarthrose, autrement dit une arthrose de la base du pouce. Celle-ci atteint l’articulation entre le trapèze (un petit os du poignet) et le premier métacarpien (os long de la main, lui-même relié à l’index). Bien que déformé le pouce droit n’est pas douloureux. La sexagénaire doit subir une trapézectomie, intervention consistant à retirer l’os malade (trapèze), avec reconstruction ligamentaire, interposition d’un tendon et réalignement d’un muscle extenseur du pouce.

L’intervention chirurgicale est réalisée sous anesthésie générale et bloc axillaire, technique consistant à anesthésier les nerfs du membre supérieur via le creux de l’aisselle. Curieusement, la patiente n’éprouve aucune douleur après l’opération. Celle-ci est cotée 0 sur 10 sur une échelle d’intensité de la douleur (0 : aucune douleur ; 10 : pire douleur jamais ressentie). Comme antidouleur, elle reçoit le jour de l’opération uniquement du paracétamol par voie intraveineuse, même après que l’effet anesthésiant du bloc axillaire s’est dissipé. Le fait qu’elle ne ressente aucune douleur intrigue les médecins qui constatent qu’elle n’a pas mal lorsqu’on la pince, ni lorsque l’on mobilise l’aiguille de sa perfusion intraveineuse. Ils décident alors d’en savoir plus sur cette extraordinaire absence de sensations douloureuses.



Il s’avère que cette patiente a déjà présenté une arthrose de la hanche qui, elle aussi, n’entraînait pas de douleurs alors même que les images radiologiques indiquaient un degré de destruction articulaire avancé. A 65 ans, on lui avait posé une prothèse de hanche. Là encore, le seul antidouleur a été du paracétamol (deux comprimés d’un gramme par voie orale) les deux jours suivant l’intervention chirurgicale. Elle avait pris ce médicament uniquement parce qu’elle y avait été encouragée par l’équipe soignante. On lui avait systématiquement administré de la morphine (dose unique de 10 mg par voie orale) le soir même de son opération. Cela avait entraîné des nausées et des vomissements pendant deux jours. Ce soir-là, sa douleur était de 1 sur 10. Par la suite, la patiente avait déclaré ne ressentir aucune douleur (0 sur 10).

Dans le passé, cette patiente avait également subi une opération pour des varices et des interventions dentaires, gestes chirurgicaux qui n’avaient pas nécessité le recours au moindre médicament antalgique. De même, elle n’a pas eu besoin de prendre un antidouleur chaque fois qu’elle avait présenté des plaies, comme lorsqu’elle eut des points de suture et une fracture du poignet gauche.

Il lui est également arrivé de se brûler ou de se couper sans ressentir de douleur. A plusieurs reprises, elle ne s’est rendue compte qu’elle s’était brulée qu’au moment elle avait senti une odeur de peau grillée. Par ailleurs, ces plaies cicatrisaient rapidement, n’entraînant aucune cicatrice ou presque. Elle indiquait pouvoir avaler sans problème des piments très forts (des Scotch Bonnet, plus de six fois plus puissants que des piments de Cayenne) et ressentir alors une sensation brève et agréable dans la bouche.

Le fils de la patiente présente également un certain degré d’insensibilité à la douleur, mais bien moindre que sa mère. La père de la patiente, décédé, n’a lui-même eu que peu recours à des médicaments antalgiques dans sa vie.

Ni douleur, ni anxiété

Aujourd’hui âgée de 71 ans, Jo Cameron a exercé la profession d’institutrice. Elle s’exprime facilement, se dit très heureuse et se montre optimiste. Elle n’éprouve aucune anxiété. Ainsi, son score est de 0 sur 21 sur l’échelle de dépistage du trouble anxieux généralisé (GAD-7). De même, elle n’est en rien dépressive, avec un score de 0 sur 29 au Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), outil d’évaluation de la présence et de la sévérité de la dépression. Il lui arrive cependant d’avoir des trous de mémoire. Elle oublie fréquemment des mots en milieu de phrases et ne se souvient pas toujours de l’emplacement de ses clés.

Enfin, elle déclare ne jamais céder à la panique, même en cas de situations dangereuses ou effrayantes, comme lorsqu’elle a été victime d’un accident de la route. Elle a raconté que lorsque que sa voiture s’est retournée dans un fossé parce qu’une fourgonnette lui avait coupé la route, elle était allée réconforter le jeune conducteur tremblant. Ne sentant pas la douleur malgré la violence du choc, ce n’est que plus tard qu’elle en avait pris conscience, remarquant qu’elle portait de nombreuses ecchymoses.

Du fait de l’absence de toute douleur de leur patiente après l’intervention du pouce et des récentes découvertes sur son passé chirurgical, les médecins anesthésistes lui demandent de passer des examens complémentaires auprès de spécialistes en génétique de la douleur à l’University College de Londres et à l’université d’Oxford. La patiente accepte. Elle a alors 67 ans. Les médecins constatent qu’elle a de multiples cicatrices sur les bras et le dos des mains. Par ailleurs, ils remarquent qu’elle présente un déficit de sensibilité cutanée sur les mains et les pieds lorsqu’ils appliquent une source de chaleur normalement douloureuse.

L’analyse de l’ADN de Jo Cameron va révéler l’absence d’une petite région sur un des deux chromosomes 1. Les biologistes moléculaires parlent de microdélétion hétérozygote. Cette perte de matériel génétique se situe juste en aval d’un gène appartenant au système dit endocannabinoïde. Les effets de la stimulation du système endocannabinoïde s’apparentent à ceux induits par les dérivés du cannabis, notamment en provoquant une abolition de la sensibilité douloureuse et une diminution de l’anxiété.

Système endocannabinoïde

Ce système doit sa dénomination au fait qu’il est constitué des cibles moléculaires sur lesquels agissent les dérivés du cannabis. Il comprend des récepteurs dits cannabinoïdes et des molécules qui s’y fixent. Le tétrahydrocannabinol (THC, principe actif du cannabis) se fixe sur une catégorie particulière de récepteurs cannabinoïdes localisés à la surface de neurones et d’autres cellules nerveuses dans le cerveau.

Dans l’organisme, plusieurs molécules se fixent sur ces récepteurs, notamment l’anandamide (AEA). Ce lipide joue un rôle dans la perception de la douleur (nociception), dans l’anxiété et la dépression. Le terme anandamide est né de la fusion des mots ananda (qui signifie « félicité », joie extatique », « bonheur suprême », en sanscrit) et « amide » du fait de sa structure chimique.

Double anomalie génétique

Chez Jo Cameron, patiente qui présente une quasi-insensibilité à la douleur, une partie du gène FAAH est manquante. Or, ce gène, à l’état normal, est responsable de la production d’un enzyme, la FAAH (pour Fatty acid amid hydrolase), qui dégrade l’anandamide. De fait, cette « molécule de la félicité » a été détectée en grande quantité dans le sang de cette patiente.

Le séquençage de la région de l’ADN du chromosome 1 a révélé une autre anomalie : le changement d’une seule lettre dans le code génétique du gène FAAH. Cette infime variation* (appelée SNP par les généticiens) suffit à entraîner une inactivation partielle de ce gène.

Le fils de la patiente, qui présente également un déficit de la sensibilité à la douleur, est porteur dans son ADN de la même microdélétion mais ne présente pas la seconde anomalie (SNP). Plusieurs études ont auparavant montré que les individus présentant ce SNP ont moins recours aux antidouleurs après chirurgie, ont plus de nausées et de vomissements induits par les opiacés en période post-opératoire, et sont moins sujets à l’anxiété.

Un gène nouvellement identifié

Les biologistes moléculaires ont cherché à comprendre comment la perte de matériel génétique (microdélétion) pouvait entraîner une insensibilité à la douleur. Ils ont alors découvert que cette microdélétion atteint également un autre gène. Appelé pseudogène par les généticiens, celui-ci est pour ainsi dire une ancienne version du gène FAAH. Un pseudogène est le plus souvent inactif à la suite de l’acquisition de mutations génétiques. En réalité, ce pseudogène, baptisé FAAH-OUT, est toujours actif. Selon les chercheurs, il est possible que la microdélétion ait réduit l’expression du pseudogène FAAH-OUT et eu pour conséquence d’abolir le fonctionnement du gène FAAH.

Taux sanguins élevés en anandamide

Sachant que le gène FAAH dégrade l’anandamide, des dosages sanguins ont été réalisés. Ceux-ci ont révélé une augmentation de 70 % des concentrations d’anandamide (AEA). Ces résultats indiquent donc que le gène FAAH ne fonctionne pas normalement chez cette patiente.



Les caractéristiques cliniques et génétiques de Jo Cameron rappellent ce qui a été observé chez des animaux de laboratoire dont le fonctionnement des deux copies du gène FAAH a été aboli. Chez ces souris dites « knock-out », on a constaté des taux élevés d’anandamide (AEA) dans le cerveau, une insensibilité à la douleur après application locale d’une source de chaleur ou de substances irritantes, une capacité à rapidement cicatriser, une diminution de l’anxiété, des déficits de la mémoire à court terme.

Une fréquence peut-être sous-estimée

Au total, il ressort que cette femme n’ayant jamais vraiment eu mal de sa vie, présente un trouble génétique caractérisé à la fois par une petite perte de matériel génétique et l’existence d’une infime variation dans une région du chromosome 1.

Selon Devjit Srivastava (Raigmore Hospital, Inverness), James Cox (University College London) et leurs collègues, il est probable que le trouble présenté par Jo Cameron soit plus fréquent qu’on ne le croit dans la population générale. En effet, il est très étonnant que cette femme ait attendu l’âge de 67 ans pour apprendre qu’elle présentait des anomalies génétiques responsables de son incroyable insensibilité à la douleur et ce, malgré la répétition des blessures, brûlures et interventions chirurgicales non douloureuses.

Une piste de recherche innovante



Selon les auteurs, des méthodes** inhibant l’expression du pseudogène FAAH-OUT pourraient à l’avenir être efficaces pour induire un effet antalgique et anxiolytique. L’inactivation de ce gène nouvellement identifié constitue donc une nouvelle piste de recherche thérapeutique. En tout cas, bien plus prometteuse que celle des molécules inhibitrices de l’enzyme FAAH qui ont échoué chez l’homme***. Reste donc à espérer que la recherche sur une stratégie antidouleur ciblant FAAH-OUT soit fructueuse. En tout cas, Jo Cameron, toujours indéfectiblement optimiste, y croit.

* SNP (pour single nucleotide polymorphism). Cet allèle (C385A), baptisé rs324420, est dit hypomorphe car il induit une perte partielle d’expression du gène.

** par ARN interférant ou édition du génome

*** Rapport du Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST) «Inhibiteurs de la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) » sur les causes de l’accident survenu à Rennes lors d’un essai clinique de Phase 1 en janvier 2016.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

Pour en savoir plus :

Habib AM, Okorokov AL, Hill MN, Bras JT, Lee M-C, Li S, Gossage SJ, van Drimmelen M, Morena M, Houlden H, Ramirez JD, Bennett DLH, Devjit Srivastava D, Cox JJ. Microdeletion in a FAAH pseudogene identified in a patient with high anandamide concentrations and pain insensitivity. Br J Anaesth 2019. doi: 10.1016/j.bja.2019.02.019

Dincheva I, Drysdale AT, Hartley CA, Johnson DC, Jing D, King EC, Ra S, Gray JM, Yang R, DeGruccio AM, Huang C, Cravatt BF, Glatt CE, Hill MN, Casey BJ, Lee FS. FAAH genetic variation enhances fronto-amygdala function in mouse and human. Nat Commun. 2015 Mar 3;6:6395. doi: 10.1038/ncomms7395.



Woodhams SG, Sagar DR, Burston JJ, Chapman V. The role of the endocannabinoid system in pain. Handb Exp Pharmacol. 2015;227:119-43. doi: 10.1007/978-3-662-46450-2_7

Mechoulam R, Parker LA. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47. doi: 10.1146/annurev-psych-113011-143739

Gunduz-Cinar O, MacPherson KP, Cinar R, Gamble-George J, Sugden K, Williams B, Godlewski G, Ramikie TS, Gorka AX, Alapafuja SO, Nikas SP, Makriyannis A, Poulton R, Patel S, Hariri AR, Caspi A, Moffitt TE, Kunos G, Holmes A. Convergent translational evidence of a role for anandamide in amygdala-mediated fear extinction, threat processing and stress-reactivity. Mol Psychiatry. 2013 Jul;18(7):813-23. doi: 10.1038/mp.2012.72

Venance L. Maldinado R, Manzoni O. Le système endocannabinoïde central. M/S : médecine sciences. 2004;20(1):45–53.