しかしアポロ計画が展開するなか、ミッションを達成するうえでソフトウェアが重要であることがわかってきた。1965年、ハミルトンはアポロ宇宙船搭載ソフトウェアの責任者となる。彼女の仕事に、宇宙計画の命運が託されたのである。そのプレッシャーで、ハミルトンは眠れない夜を過ごすこともあった。ある深夜遅くのパーティのあとに、コードに欠陥があることに気づいて研究室に急いで戻ったこともある。「いつか書かれるであろう、アポロ計画の新聞記事を想像していたものです。わたしのプログラムのことが記事に載るところをね」

1968年になると、400人以上がアポロ計画のソフトウェア開発のために働くことになった。ソフトウェアこそが、米国が月へのレースで勝つために必要な鍵だったからだ。そしてもちろん、ソフトウェアは予想を遥かに上回る役割を果たすこととなる。ハミルトンのチームはアポロ宇宙船のプログラミングを行うと同時に、のちに4,000億ドルの規模まで成長する産業を生み出していたのだ。

当時、ハミルトンにとってプログラミングとは、パンチカードに穴を開け、山積みされたファイルを一晩かけてバッチ処理し、それをアポロ月着陸船の動きをシミュレーションする巨大なハネウェル社製メインフレームコンピューターに投入する作業を指していた。「わたしたちは、宇宙船が飛び立つ前にすべてをシミュレーションする必要がありました」とハミルトンは振り返る。一度コードが設定されると、近隣にあるレイセオン社の作業場へと送られ、“小柄なおばさんたち”と呼ばれた熟練の女性縫師たちが銅線を磁石リングに巻き付けた（コアを通るデータ線に信号が生じたら二進数の〈1〉、コアを迂回する際は〈0〉と解釈される）。当時はRAMやディスクドライヴといった機器はまだなかったため、メモリーは文字通りコンピューターのなかに編み込まれていたのだ。

アポロのフライトの際には、ほぼ同一のコンピューター2台が積まれていた。1台は月着陸船「イーグル」に搭載され、もう1台は宇宙飛行士を地球から月、そして月から地球へと運ぶ司令船に使われた。約30kgのこれらのコンピューターは、類を見ないポータブルコンピューターだった。MITのエンジニアであるハル・ラニングや、ハミルトンの上司だったディック・バトンによって開発されたこの「アポロ誘導コンピューター」は、トランジスターの代わりに集積回路を使用した最初期のコンピューターの1つである。ミンデル教授によると、それは人が操作するように設計されていると同時にフライ・バイ・ワイヤー（航空機等の操縦・飛行制御システムの1種）による自動操縦テクノロジーを備えた最初のコンピューター搭載ナヴィゲーションシステムだった。現在もジェット機のスタンダードモデルとして使用されている先駆的なシステムである。

「こういった重要なコンピューターが宇宙船に搭載され、ミッションにおいて中核的な役割を与えられたのは歴史上初めてのことでした」とMIT在籍時にアポロ月着陸船のソースコードに取り組んでいたドン・アイルズは言う。「われわれは、それが可能だということを示すことができました。いまでは考えられないほどメモリー容量は少なく、計算速度も遅いコンピューターでしたが、われわれはやり遂げたのです」

このコンピューターがなければ、ニール・アームストロング船長が月面に着陸することはなかっただろう。そしてハミルトンやアイルズ、その他MITのエンジニアチームによって書かれたソフトウェアがなければ、コンピューターはそもそも役に立たなかっただろう。