Doktorgradsstipendiat og lege Thanh Pierre Doan har jobbet på eksperimentene sine i månedsvis. Men frustrasjonen stiger.

Resultatene hans er gale.

Doan skal undersøke detaljer om de delene av hjernen som holder styr på hukommelse, sted og tid. Oppgaven er å se nærmere på strømmen av signaler fra sansene våre, som kommer inn til disse hjernedelene.

En anerkjent modell sier at det finnes to parallelle strømmer av informasjon:

Én strøm av visuelle sanseinntrykk som går til stedsansen, og én strøm av andre inntrykk som går til lateral entorhinal cortex - området som styrer med tidssansen og innholdet i minner.

Doan farger celler i rottehjerner for å få et bilde på hvor informasjonsveiene går. Men dataene som kommer ut av forsøkene stemmer ikke med modellen.

I stedet for å finne to parallelle strømmer, viser Doans resultater at nesten all informasjon suser direkte inn til lateral entorhinal cortex, hjernedelen med tidssansen.

Det ser ut som om lateral entorhinal cortex er en supersentral for informasjon fra hele sanseapparatet og hjernen.

Et hjernens Roma, dit alle veier leder.

Kan den rådende modellen være gal?

Han må ha gjort noe feil.

Stipendiaten gjør forsøkene om igjen, på litt andre måter. De nye resultatene er imidlertid like skuffende. Doan tenker at han kanskje ikke burde forske i det hele tatt. Snart kommer noen sikkert til å oppdage at han er helt ubrukelig!

– Jeg var fersk og følte meg som en dårlig forsker, sier Doan til forskning.no.

Men sakte vokser en ny tanke fram.

Hva om det ikke er noe galt med resultatene? Hva om det er den anerkjente modellen – den som har stått støtt i de siste 25 åra – som ikke stemmer?

Doan gyver løs på forskningen med et nytt mål: Å finne data som viser at den gamle modellen er feil, tydelig nok til å overbevise de andre forskerne i gruppa.

Særlig veilederen.

Veilederen som er en av verdens ledende eksperter på feltet. Og en av forskerne som har lagd den omtalte rådende modellen.

Oppfordret til å være kritisk

– Det var interessant – og vanskelig, sier Menno Witter, leder av en av forskningsgruppene ved Kavli-instituttet for nevrovitenskap, og altså Doans veileder.

– En hypotese blir jo barnet ditt. Samtidig har jeg alltid sagt til studentene at de skal være kritisk til hva jeg og forskerne på feltet sier og tror. Folk utenfra kan se ting på en ny måte.

Og det er nettopp et slikt nytt blikk Doan presenterer for Witter og resten av gruppa i 2017.

Det tar ikke lang tid før dataene hans snur skepsis til begeistring hos veilederen. En gammel modell faller kanskje. Men det gjør vitenskapelige modeller fra tid til annen. Og mulighetene som åpner seg, er enda mer spennende.

Doan og Witter kaster seg ut i et intenst arbeid for å finne ut om det virkelig kan stemme at modellen er feil - og at hjernen har en supersentral for informasjon i stedet for to parallelle informasjonsstrømmer.

Takket være Witter, har de akkurat det de trenger for å komme til bunns i saken:

Et helt lass med gamle prøver.

Indiana Jones

Witter har tatt vare på hjerneprøver som ble preparert for over 20 år siden, og som ligger til grunn for den etablerte modellen over hvordan hjernedelene virker. Professoren hadde med seg en hel kontainer med dem, da han flyttet til Norge fra Nederland for å begynne arbeidet ved NTNU.

Nå åpner de kassene med støvete glassplater med tynne skiver av rottehjerne inni, på jakt etter glemte spor.

– Jeg følte meg litt som Indiana Jones, sier Doan.

Han og Witter undersøker prøvene på nytt, med dagens metoder. Og da ser de det: Selv om det er forståelig at forskerne konkluderte som de gjorde den gangen, viser de nye undersøkelsene at den gamle konklusjonen sannsynligvis var en feiltolkning.

I tillegg går Doan og Witter over data fra flere gamle studier, utført av andre forskere, både på gnagere og primater – pattedyrgruppa som omfatter mennesket. De nye analysene peker i samme retning, alle sammen:

Den rådende modellen er feil.

Det ser ikke ut til å gå ulike parallelle strømmer av sanseinformasjon inn til hippocampus. I stedet virker det som om det finnes en informasjonssentral som samler og behandler nesten all informasjon.

Nytt blikk og nye metoder

Tegnene lå der altså hele tida. Forskerne bak de gamle studiene har til og med bemerket at det er noen rare trekk ved resultatene som de ikke helt får til å stemme. Hvorfor har ingen skjønt sammenhengen før?

Det er nok flere grunner til det, tror Witter.

– Én ting er at alle forskere gjør eksperimenter ut ifra en viss ide eller modell. Dette styrer designet på studien og hvordan vi leser resultatene, sier han.

En annen sak er så klart at en rivende teknologisk utvikling har gitt dagens forskere mye mer presise og følsomme forskningsmetoder, som gjør at hittil ukjente detaljer trer fram.

Detaljer som altså kan gi oss en helt ny innsikt i hvordan hjernen fungerer. Og kanskje med tida, livsviktig informasjon om hva som gjør at den av og til ikke virker. Som hos pasienter med Alzheimers sykdom.

For akkurat i hjernens Roma, i cellene som tar imot og håndterer en kakofoni av signaler fra hele sanseapparatet og resten av hjernen, starter sykdommen.

Lenge før det første spede symptomet, tiår før diagnosen, begynner disse cellene å dø.

Minnesentralen

Det hele handler egentlig om minner.

Forskerne har lenge visst at hjernedelen hippocampus er helt sentral for å skape episodiske minner, altså personlige og unike erindringer om små og store hendelser i hverdagen. Til sammen gir disse minnene mulighet til å se sammenhenger, få oversikt og skjønne verden rundt oss.

Et episodisk minne består av tre typer informasjon: Hva, hvor og når.

Men det å skape et inntrykk av tid, sted og innhold ut fra et virvar av enkeltstående signaler fra sanser som syn og hørsel, er ekstremt komplisert. Forskerne har lenge hatt mistanker om at den bitte lille hippocampusen neppe kan stå for hele historien.

Stedsans og tidssans

Kanskje mye av denne jobben gjøres før informasjonen kommer inn i hippocampus?

Denne tanken gjorde at forskerne begynte å undersøke hjernedelene som ligger før i informasjonsstrømmene, og som sender signaler inn til hippocampus.

Undersøkelsene førte til oppdagelsen av hjernens hvor-område, hvor såkalte gitterceller gir oss stedsans og evne til navigasjon. Det var denne oppdagelsen som ga Edvard og May-Britt Moser Nobelprisen i medisin i 2014.

Og i 2018 viste Kavli-forskere at området ved siden av – nettopp lateral entorhinal cortex – skaper tidssansen vår. Altså hjernens når-område.

Den rådende modellen tilsa altså at parallelle strømmer av informasjon gikk inn til hver av disse områdene, som så sendte signaler videre til hippocampus.

Men nå ser det altså ut til at oppgavene til lateral entorhinal cortex er langt mer omfattende.

Koblet til alt

Både Doans resultater og flere andre undersøkelser antyder at lateral entorhinal cortex er helt spesielt. Her ligger et lag med celler som praktisk talt er koblet til alt.

I likhet med celler andre steder i hjernen har disse cellene massevis av rotlignende tråder som strekker seg ut i en vid vifte. Disse trådene har titusenvis av koblinger til andre nerveceller, og kan ta imot signaler fra dem.

Men så slutter likheten. For de fleste steder er cellene selektivt knyttet til celler fra to eller tre andre områder i hjernen. Men cellene i lateral entorhinal cortex har koblingene til veldig mange flere steder. Inkludert hjerneområdet som skaper stedsansen.

Informasjonssentralen

– Disse cellene får inn en helt vanvittig mengde ulik informasjon, sier Doan.

Lateral entorhinal cortex ser ut til å være hjernens informasjonssentral. Trolig er det den som tar inn alle mulige typer informasjon og setter den sammen til noe som gir mening. Dette sender den videre til hippocampus.

– Dette er den første indikasjonen på at lateral entorhinal cortex er en så kritisk del av systemet for å lage komplekse minner, sier Witter.

– Solid studie

Professor Marianne Fyhn ved Universitetet i Oslo forsker selv på hjernen, men har ikke vært med på Doans studie. Hun mener den er både solid og grundig.

– Funnene utfordrer helt klart den eksisterende modellen for hvordan informasjon kommer inn til hukommelsesstrukturen hippocampus, skriver hun i en epost til forskning.no.

Hun tror resultatene nå vil inspirere forskere til å gjøre flere studier for å finne ut hvordan lateral entorhinal cortex faktisk jobber for å bygge mening ut fra den voldsomme strømmen av ulik informasjon.

– Jeg kan nesten ikke vente på selv å skulle teste ut dette, eller se at andre nå gjør detaljerte målinger for å undersøke det, skriver Fyhn.

Hun mener det også er spennende at studien viser at det som skjer i rottehjerner ligner veldig mye på det som hender i hjernen til mennesker.

Det betyr at flere studier på rotter kan gi oss mer kunnskap om hvordan vår egen hjerne fungerer, og hva som går galt når vi blir syke. Som hos mennesker som får Alzheimer.

Witter selv mener at oppdagelsen av den spesielle rollen til lateral entorhinal cortex er svært relevant for å komme videre i forskningen på denne lidelsen.

– Det stemmer perfekt med det vi vet om Alzheimers sykdom, sier han.

Ekstremt sterk kobling til Alzheimer

Mange studier har vist at Alzheimers henger tett sammen med cellene i lateral entorhinal cortex. Det aller tidligste tegnet på sykdommen, er at disse cellene begynner å visne vekk.

– Koblingen er ekstremt sterk, sier Witter.

Forskere har for eksempel undersøkt pasienter som kommer til legen med milde hukommelsesplager. Alle pasientene som hadde endringer i lateral entorhinal cortex utviklet senere Alzheimer. De fleste andre gjorde ikke det.

Og nå vet vi altså mer om disse cellene. Den nye kunnskapen – om at cellene her utgjør hjernens informasjonssentral – stemmer med symptomene hos Alzheimerpasientene.

Dersom informasjonssentralen gradvis slutter å samle, tolke og videreformidle sanseinntrykkene, blir det umulig for hippocampus å danne nye episodiske minner og forstå omgivelsene.

Ikke bitter

Witter og Doan håper oppdagelsen etter hvert skal hjelpe oss å forstå hva som får de livsviktige cellene til å dø.

– Jeg tror det er noe spesielt med disse cellene som gjør dem sårbare, sier Witter.

– De er store celler som trenger mye energi. Én hypotese er at de mister evnen til å generere nok energi.

En annen sak er at store celler danner mye avfallsprodukter. Kanskje renholdssystemet som skal fjerne disse stoffene ikke fungerer som det skal.

– Vi vet også at disse cellene lager helt spesielle molekyler som trolig er involvert i mekanismen som driver Alzheimer.

Veien fra grunnforskning til nye behandlingsformer for Alzheimer er lang. Men jo bedre modeller vi har av hjernen, jo bedre mulighet har vi til å finne ut hvordan vi kan forhindre at disse viktige cellene bukker under.

Da får det ikke hjelpe at noen anerkjente forskere trolig må gi slipp på sin velrennomerte hypotese.

Witter er ikke bitter. Tvert imot. Det er jo slik vitenskapen ideelt skal fungere.

– Modeller prøver å gi en riktig forståelse av virkeligheten ut fra dataene man har. Noen ganger må de byttes ut. Vi er mange i fagfeltet som har vært enige om at modellen vi hadde trolig var for enkel.

– Følelsen jeg sitter med nå er at jeg er glad og helt klar til å akseptere det.

Referanse:

T. P. Doan, M. J.D. Lagartos, E. S. Nilssen, S. Ohara, M. P. Witter, Convergent projections from perirhinal and postrhinal cortices suggest a multisensory nature of lateral but not medial entorhinal cortex, Cell Reports, oktober 2019