Si chiama Holoclar, ed è il primo trattamento a base di cellule staminali al mondo a essere approvato da un ente regolatorio come un prodotto farmaceutico. Una volta ratificato l’accordo nei singoli Paesi, l’epitelio corneale ricostituito a Modena su supporti di fibrina permetterà di restituire la vista a occhi ustionati per i quali il trapianto di cornea tradizionale non è indicato o ha già fallito.

«Oltre a essere ragione di speranza per un migliaio di pazienti in Europa che non hanno altre alternative terapeutiche, Holoclar è la dimostrazione che un “prodotto farmaceutico” può essere costituito da una coltura cellulare e non solo da una sostanza chimica» spiega Michele De Luca, a capo del gruppo di ricerca che ha tagliato il traguardo prima dei più prestigiosi centri europei o statunitensi. Il risultato di oggi infatti è tutto italiano e non si sarebbe potuto raggiungere se alla genialità e al lavoro degli scienziati non si fossero aggiunti il rigore e la competenza dei clinici, la generosità di una Fondazione bancaria, la lungimiranza di un’azienda farmaceutica. Un cocktail difficile da ottenere nel nostro Paese, ma che evidentemente può dare buoni frutti.

Le cellule non sono farmaci

«Le cellule non sono farmaci», si diceva, quando nel 2007 il Regolamento europeo 1394 equiparò ai medicinali tutti i trattamenti avanzati a base di cellule staminali e per la terapia genica. Il lungo e complesso percorso di autorizzazione a livello europeo, le normative sulle rigorose modalità di produzione in laboratori definiti con la sigla GMP (Good Manufacturing Practice), i costi stratosferici di questa operazione sembravano tagliare le gambe ai centri di ricerca che avevano tra le mani nuove prospettive di cura per malattie per lo più rare, su cui quindi sarebbe stato difficile trovare qualcuno pronto a investire tanto.

Michele De Luca, dell’Università di Modena e Reggio Emilia, non la prese bene: insieme a Graziella Pellegrini, infatti, in quegli anni, con colture di cellule staminali epiteliali, stava già ottenendo risultati più che soddisfacenti per la cura di diverse malattie e il provvedimento impediva di fatto di trattare pazienti che avrebbero potuto trarne subito un importante giovamento. Tutto era pronto: anche la Fondazione Cassa di Risparmio di Modena aveva creduto in questo progetto, finanziando la costruzione di un innovativo Centro di medicina rigenerativa, che sarebbe stato poi intitolato a Stefano Ferrari, preside della prima Facoltà di Bioscienze e Biotecnologia italiana istituita presso lo stesso ateneo.

Solo l’anno prima il gruppo italiano aveva descritto su Nature medicine gli ottimi risultati ottenuti su un ragazzo portatore di una gravissima malattia genetica della pelle, l’epidermolisi bollosa. L’innesto sulla coscia di un frammento di pelle prodotto a partire da cellule staminali epiteliali modificate in vitro con il gene corretto aveva perfettamente attecchito (tanto che resiste ancora oggi, come confermato dal follow up pubblicato l’anno scorso su Stem cell report). Si pensava quindi di estendere quel risultato ad altri “bambini farfalla”, come sono chiamati i piccoli pazienti che fin dalla nascita mostrano sulla pelle i segni di questa malattia, che ne compromette in maniera grave la qualità e l’aspettativa di vita.

Da ancora più tempo lo stesso gruppo di ricerca era al lavoro sulla possibilità di riparare con colture di cellule staminali epiteliali le lesioni della cornea, per le quali non occorreva alcuna modificazione genetica, ma solo un innesto di colture cellulari provenienti da staminali: il loro protocollo sperimentale e clinico per la ricostruzione della superficie oculare, applicato su due pazienti con ustioni corneali e deficit di staminali limbari, era stato pubblicato su Lancet già nel 1997, con il contributo clinico di Carlo Traverso, direttore della Clinica oculistica dell’Università di Genova. Dopo un’ulteriore conferma dell’efficacia del trattamento ottenuta su centinaia di pazienti, la tecnologia era stata riconosciuta in Italia come “terapia consolidata” (Gazzetta ufficiale n. 151).

Una battuta d’arresto diventa un’opportunità

La normativa del 2007, però, bloccava tutto sul nascere, e costringeva a ripartire da capo. Il Centro, che era già quasi finito, dovette essere adeguato nelle strutture e nelle procedure alle stringenti richieste della normativa, pensata per enormi insediamenti industriali che producono milioni di dosi di medicinali in cui la sterilità deve essere assoluta. All’ingente finanziamento iniziale si aggiungevano enormi costi di gestione per il mantenimento di un rigorosissimo sistema di controllo, alimentato da macchinari sofisticati e gestito da moltissimo personale. “Non occorrevano solo soldi” spiega De Luca. “Per mantenere questi standard e affrontare l’iter di autorizzazione a livello europeo serviva anche una competenza specifica, che solo un’azienda farmaceutica poteva avere”.

De Luca ricorda il giorno in cui si presentò a Chiesi Farmaceutici per presentare il progetto: “Andrea Chiesi era distratto. Chissà quante richieste del genere riceveva. Digitava al computer mentre tenevo il mio seminario. Ma mentre parlavo, mi accorgevo che pian piano rallentava i movimenti delle dita sulla tastiera, e alzava lo sguardo verso di me. Avevo catturato la sua attenzione, e infatti dopo un paio di settimane mi chiamò, dicendo che continuava a pensare a quel che avevo detto”. Quel giorno si gettò il primo seme per quella che sarebbe diventata Holostem, lo spin-off dell’Università di Modena e Reggio Emilia di cui Chiesi è principale azionista e da cui sarebbe nato Holoclar, il prodotto che oggi porta i risultati scientifici di allora a portata di chiunque in Europa ne abbia bisogno.

A novembre del 2008 la terapia ottiene la designazione di “farmaco orfano”, nel 2010 il Centro di medicina rigenerativa ottiene dall’AIFA la certificazione di GMP e il riconoscimento della validità dell’approccio dell’équipe italiana, guidata sul fronte clinico in questa seconda fase da Paolo Rama, oggi primario dell’Unità operativa di oculistica-cornea e superficie oculare del San Raffaele di Milano, venne sancita con la pubblicazione sul New England Journal of Medicine: «Nello studio erano inclusi 112 pazienti con deficit di cellule staminali del limbus, nella maggior parte dei quali la lesione corneale derivava da ustioni chimiche o termiche» racconta Rama. «Nel 76,6 per cento di loro si è riacquistata una totale trasparenza della cornea, rivestita da un nuovo epitelio in grado di rinnovarsi come quello originale». I fallimenti si concentravano nel primo anno dopo il trattamento: dopo questo periodo critico l’occhio si poteva considerare guarito, come conferma oggi il follow up che a distanza di più di 10 anni non rivela nessun tipo di problema.

«Le autorità europee hanno voluto ricontrollare tutte le cartelle cliniche, facendo rivalutare i dati da una commissione di revisori esterni, che ha confermato l’efficacia e la sicurezza della terapia» aggiunge Graziella Pellegrini, protagonista fin dall’inizio, insieme a De Luca, di questa avventura scientifica e umana. «La rielaborazione retrospettiva dei dati ci ha anche consentito di individuare un fattore determinante per il successo del trattamento: i risultati migliori si ottengono se nella coltura cellulare la percentuale di staminali supera il 3 per cento».

Uno studio multicentrico italiano pubblicato su Regenerative Medicine nel 2013 che identifica i parametri biologici più determinanti per il successo della metodica ne ha poi confermato la riproducibilità da parte di équipe cliniche debitamente addestrate a preparare l’occhio e ad applicare il trattamento prodotto a Modena.

Un altro studio multicentrico a livello europeo, richiesto dalle autorità regolatrici, verificherà che varianti dipendenti dai diversi background medici a livello nazionale non incidano sui risultati. Infine, sarà istituito anche un registro, che raccolga i dati clinici di tutti i pazienti sottoposti alla cura.

Prospettive per il futuro

«I pazienti da trattare in Europa sono circa un migliaio» spiega Andrea Chiesi, «ma nei prossimi mesi è previsto un incontro con l’FDA per valutare la possibilità di intraprendere l’iter di autorizzazione anche per gli Stati Uniti». E intanto si va avanti con gli altri prodotti di Holostem in the pipeline, come si dice: un prodotto derivato dalla mucosa del cavo orale per trattare anche i pazienti con entrambi gli occhi lesi, un altro, nell’ambito di un progetto europeo, per rigenerare ossa e cartilagini, ma soprattutto Hologene, i lembi di pelle geneticamente modificata per trattare pazienti con epidermolisi bollosa. Un debito rimasto in sospeso da anni con i pazienti, contro la volontà dei ricercatori, che la scienza finalmente potrà presto finalmente arrivare a saldare.