Les bactéries qui nous rendent malades résistent tous les jours davantage à nos remèdes. Certaines sont sur le point de devenir intraitables. Des médecins sont engagés dans une course contre la montre pour préserver ce qu’il reste d’antibiotiques efficaces en attendant que les chercheurs nous sortent de l’impasse.

Par Binh An Vu Van de Découverte

À l’Hôpital général juif de Montréal, dans le pavillon K, l’accès à un corridor est placardé de panneaux rouges. Un gardien de sécurité est posté 24 heures sur 24, 7 jours sur 7. Nul ne peut entrer ou sortir de cette unité de confinement sans respecter les consignes strictes d’hygiène. Les patients qui y sont isolés sont porteurs de bactéries qui ne doivent absolument pas se propager.

Une personne s'apprête à entrer dans une zone d'isolement à l'Hôpital général juif de Montréal. Elle doit au préalable enfiler une protection. Photo : Radio-Canada/Martin Thibault

« Les mesures mises en place pour contrôler ces éclosions sont considérables. C’est la priorité du service de prévention des infections de notre hôpital », affirme le Dr Yves Longtin, le directeur de la prévention et du contrôle des infections.

Depuis sept ans, ce médecin mène une bataille contre de nouvelles venues au Canada : les entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC). Elles sont très contagieuses, mais ce qui les rend préoccupantes, c’est que ce sont des bactéries extrêmement résistantes aux antibiotiques; elles font partie de ce qu’on appelle les superbactéries.

La plupart des porteurs d’EPC ne sont pas malades, mais lorsque ces bactéries pénètrent dans le sang, la vessie ou les poumons, elles peuvent causer des infections qui sont presque impossibles à guérir. « Sur la quinzaine de familles d’antibiotiques dont on dispose, il ne nous reste parfois qu’un seul antibiotique qui fonctionne pour traiter ces infections », explique le Dr Longtin.

Une chambre de l'Hôpital général juif de Montréal est en train d'être désinfectée à l'aide d’un Nocospray, un appareil qui pulvérise du peroxyde d’hydrogène dans la chambre. Photo : Radio-Canada/Martin Thibault

En fait, ces bactéries qui montrent une résistance ne sont pas tout à fait nouvelles. Les entérobactéries font partie de la flore intestinale normale de tous. Certaines sont à l’origine des infections hospitalières communes. Le grand problème, c’est que depuis des décennies, ces bactéries mutent et deviennent progressivement plus résistantes. Les médecins ont vu dans les 30 dernières années l’essentiel de leur arsenal thérapeutique rendu inefficace contre ces infections.

« Ce qui m’inquiète, c’est que même dans notre pratique quotidienne, il est devenu difficile de traiter ces infections communes », s’inquiète Andrew Morris, directeur du programme de gestion des antimicrobiens à l’hôpital Mount Sinai, à Toronto. « Nous commençons à voir des patientes atteintes d’infections urinaires pour lesquelles nous n’avons aucun antibiotique oral à offrir. Nous devons alors les traiter avec des antibiotiques intraveineux, ce qui aurait été impensable il y a quelques années à peine. »

Dans ces boîtes de Petri, chacune des petites pastilles est imbibée d’un antibiotique différent. Le film blanchâtre qui recouvre le plat de Petri est un tapis de bactéries. À droite, une culture de bactérie typique des années 80, sensible à presque tous les antibiotiques. Elle ne parvient pas à se multiplier autour de la majorité des pastilles : les médecins ont beaucoup de choix thérapeutiques. À gauche, une culture d’EPC, résistante à presque tous les antibiotiques. Photo : Radio-Canada

Les EPC constituent la dernière variante de ces bactéries difficiles à combattre. Elles sont encore plus résistantes et s’en prennent aux carbapénèmes, des antibiotiques d’ultime recours, jusqu’alors peu touchés par la résistance.

« C’était nos gros canons, nos bazookas, la bombe nucléaire. Appelez-les comme vous voulez, mais c’était nos meilleurs antibiotiques. » - Dr Yves Longtin, directeur de la prévention et du contrôle des infections à l’Hôpital général juif de Montréal

Les premiers cas d’EPC ont été détectés en Caroline du Nord en 1996, mais c’est seulement dans les années 2000 qu’elles ont commencé à devenir inquiétantes, lorsqu’on en a trouvé en grande proportion dans des hôpitaux new-yorkais. Ceux-ci étaient alors aux prises avec des éclosions de bactéries multirésistantes. Les médecins n’ont pas eu d’autre choix que d’employer des carbapénèmes. Cette utilisation aurait créé un terreau favorable à la multiplication des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Cette souche a été disséminée par les voyageurs, particulièrement en Israël, avant d’atteindre l’Hôpital général juif, où a eu lieu la première éclosion d’importance au Canada. « C’est naturel, considérant notre clientèle de voyageurs et notre connexion naturelle avec Israël », observe le Dr Longtin.

Dans les années suivantes, des hôpitaux ont détecté un peu partout au moins une vingtaine de souches de bactéries pouvant résister aux carbapénèmes, dont cinq semblent réussir à voyager et à s’implanter. De nouveaux mécanismes de résistance continuent d’apparaître régulièrement, particulièrement où il y a surutilisation de ces antibiotiques.

« Ces bactéries s’introduisent dans un pays par un hôpital, s’établissent dans cet hôpital et ensuite se propagent d’un hôpital à l’autre, et finissent par s’installer dans le pays », observe la Dre Allison McGeer, directrice du contrôle des infections à l’hôpital Mount Sinai, à Toronto.

Un membre du personnel de l'Hôpital général juif de Montréal pousse le lit d'un patient vers une zone d'isolement de l'établissement. Photo : Radio-Canada/Martin Thibault

Pour empêcher la transmission, le Dr Longtin a mis en place des précautions radicales à l’Hôpital général juif : toute personne hospitalisée doit être dépistée par un test rectal. Chaque patient colonisé par une EPC est mis en quarantaine, et une enquête est menée pour déterminer les sources de contamination possibles. « L’objectif est d’empêcher ces bactéries de s’implanter au pays, de devenir endémiques », rappelle le Docteur Longtin. L’ensemble des mesures de contrôle des infections à l’Hôpital général juif pour les EPC coûte 1 million de dollars par année. Au Québec, une vingtaine d’hôpitaux ont eu des cas d’EPC l’année dernière.

« Peut-on vraiment, dans le contexte actuel, se permettre de payer 1 million de dollars pour un autre hôpital, puis un autre, puis un autre encore? Il est logique d’investir immédiatement pour tuer ces éclosions dans l’œuf. » - Dr Yves Longtin, directeur de la prévention et du contrôle des infections à l’Hôpital général juif de Montréal

Les EPC ne sont encore que des exceptions au Québec. Elles n’ont causé qu’une trentaine d’infections l’année dernière, mais le nombre de porteurs est en croissance rapide : il a plus que triplé en une année. « Si on ne fait rien, on pourrait rapidement se retrouver dans une courbe exponentielle », observe le Dr Christian Lavallée, responsable du programme de surveillance des EPC à l’Institut national de santé publique du Québec. Une menace qui peut sembler alarmiste, mais c’est pourtant ce qui s’est produit dans certains pays européens, où le nombre de cas a explosé en quelques années seulement.

« Nous avons commis par le passé les mêmes erreurs encore et encore avec les bactéries résistantes aux antibiotiques, observe la Dre Allison McGeer. Lorsque le nombre de cas est petit, on néglige le problème, alors on n’investit pas. Lorsqu’il y a assez de cas, alors il est déjà trop tard. L’objectif à présent au Canada est d’empêcher que cela se reproduise avec les EPC, parce qu’elles sont encore plus dangereuses que les résistances passées. »

Les EPC ne sont qu’un exemple de cette résistance en émergence partout au monde. En 2017, l’OMS a tiré la sonnette d’alarme. Elle a répertorié 12 bactéries pour lesquelles la médecine arrive à court d’antibiotiques. Au sommet de ce palmarès se retrouvent des bactéries hospitalières comme les EPC. Ensuite, des bactéries trouvées dans les sols ou dans la nourriture, comme la salmonelle. La gonorrhée et la tuberculose sont devenues aussi très préoccupantes. Tôt ou tard, elles parviendront à déjouer toutes les thérapies. Et si rien ne change, elles seraient alors incurables.

En 2016, les Nations unies ont déclaré que la résistance aux antibiotiques était la plus importante menace pour la santé humaine, la sécurité alimentaire et les progrès modernes. « En ce moment, les bactéries sont clairement en train de remporter la bataille, croit Allison McGeer. Dans certains cas, nous n’avons pas d’antibiotiques efficaces pour traiter nos patients. » Selon les rares estimations qui existent, si rien n’est fait d’ici 2050, la résistance aux antibiotiques tuera 10 millions de personnes par année. Les infections redeviendraient alors une des plus importantes causes de mortalité, aux côtés du cancer.

« Notre rôle, particulièrement dans les hôpitaux, est donc de retarder autant que possible l’apparition de ces nouvelles résistances. Certains indices démontrent que nous sommes capables d’en repousser l’apparition de quelques années, voire des décennies, mais nous ne pourrons pas le faire indéfiniment. » - Dre Allison McGeer, directrice du contrôle des infections à l’hôpital Mount Sinai, à Toronto

Ce n’est pas la première fois que les médecins sonnent l’alarme. Déjà dans les années 2000, le staphylocoque doré devenu résistant à la méthicilline avait fait craindre le pire. « Qu’est-ce qui est arrivé alors? De nouveaux antibiotiques sont arrivés et la perception de la menace que posaient ces bactéries a diminué, observe le Dr Longtin. Mais va-t-on continuellement répéter ce cycle où on trouve un nouvel antibiotique, ensuite on le brûle, jusqu’à ce que l’industrie pharmaceutique en trouve un nouveau, qui sera alors vendu plus cher? »

Préserver ce qu’il reste d’antibiotiques

Alexander Fleming, à qui on doit la découverte de la pénicilline, l’avait déjà observé dans son laboratoire : plus on utilise d’antibiotiques, moins ils sont efficaces. En quelque sorte, les antibiotiques sont une ressource limitée.

Or, malgré les multiples avertissements et la prolifération des superbactéries, leur utilisation continue de croître. Seulement entre 2000 et 2010, la consommation d’antibiotiques a augmenté de 30 %, et tout indique que cette croissance se poursuivra. « Ils devraient être traités comme une ressource précieuse. Pourtant, ils ne le sont pas », observe Andrew Morris. « Pourquoi les oncologues sont-ils les seuls à pouvoir prescrire des médicaments anticancéreux, alors que presque tout le monde peut et veut prescrire des antibiotiques? » En effet, il est estimé qu’entre 30 % à 50 % des antibiotiques prescrits sont inadéquats ou inutiles. Pire, plus de 80 % des antibiotiques employés au Canada ne sont pas administrés à des humains, mais à des animaux.

Des antibiotiques destinés à être administrés aux patients d'un hôpital. Photo : Radio-Canada/Martin Thibault

Pour préserver ce qu’il reste d’antibiotiques, des médecins tentent de revoir en profondeur les façons de faire dans les hôpitaux. Depuis cinq ans, une nouvelle approche se déploie au Canada : l’antibiogouvernance, soit la gouvernance des antibiotiques. Des comités formés d’infectiologues, de pharmaciens et parfois même d’infirmières révisent les pratiques dans toutes les unités de l’hôpital pour diminuer la quantité d’antibiotiques prescrits. « C’est une approche basée sur l’idée que les antibiotiques sont précieux », observe Andrew Morris, qui a mis sur pied un des premiers programmes d’antibiogouvernance au Canada et possiblement un des plus gros au monde.

À l’University Health Network de Toronto, pour ses 8 sites, 14 personnes se consacrent à temps plein à la réduction d’antibiotiques, tant en chirurgie et en oncologie qu’aux soins intensifs. Aussi, dans cette équipe, les médecins reçoivent des bilans qui permettent de comparer leur habitude de prescription à celle de leur collègue. « C’est parce que le problème est systémique qu’il faut déployer autant d’effort pour réussir à abaisser la consommation d’antibiotiques », remarque Andrew Morris.

C’est en effet un défi colossal de surveiller et réviser les prescriptions à l’échelle de grands centres hospitaliers. C’est pourquoi, au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, le Dr Louis Valiquette a mis au point un logiciel auquel rien n’échappe. Il collige l’ensemble des données médicales des patients afin de détecter les abus d’antibiotiques potentiels. Il suggère des améliorations possibles, afin de préserver les antibiotiques les plus précieux et d’en réduire la consommation. Ainsi, tous les jours, un pharmacien révise les prescriptions et avise les médecins prescripteurs des changements possibles. « On a réussi à diminuer la consommation d’antibiotiques de 25 % », note Louis Valiquette.

Si les premiers programmes d’antibiogouvernance se contentaient de revoir systématiquement les pratiques des médecins, certains examinent les facteurs plus subtils qui incitent à trop prescrire, comme la fatigue, la pression exercée par les patients et les commandes abusives de tests biologiques.

Le Dr Nick Daneman, à l’hôpital Sunnybrook, un autre des pionniers de l’antibiogouvernance, remet pour sa part en question un dogme bien établi sur la durée des traitements d’antibiotiques. « Pour plusieurs infections, nous n’avons pas de réponse à cette question fondamentale : combien de temps devons-nous traiter nos patients? C’est incroyable », s’étonne-t-il. En examinant les pratiques dans 14 hôpitaux canadiens, il observe qu’elles varient beaucoup d’un médecin à l’autre, même pour des infections aussi graves que des bactériémies, des infections du sang. Pour un même type d’infection, certains prescriront 7 jours, d’autres 14 jours. « C’est une question de tradition transmise de médecin en médecin, qui n’a pas été vérifiée scientifiquement. »

Pour savoir s’il est possible de réduire la durée de traitement sans risque pour la santé du patient, il a créé une ambitieuse étude qui se déploie sur 30 hôpitaux canadiens et 30 hôpitaux internationaux. Si son hypothèse s’avère, cette recherche pourrait permettre de modifier la référence et de diminuer la quantité d’antibiotiques prescrits partout au monde, et du même coup de faire des économies.

Des médicaments destinés aux patients sont classés dans les casiers de la pharmacie de l’hôpital. Photo : Radio-Canada/Martin Thibault

Les pratiques de ces quelques hôpitaux pionniers ont servi de modèle. Au Canada, depuis 2013, les hôpitaux ont l’obligation d’avoir des programmes d’antibiogouvernance pour obtenir leur accréditation. Mais les pratiques sont encore inégales d’un hôpital à l’autre. « Les petits hôpitaux, les institutions de soins de longue durée n’ont presque jamais de programmes d’antibiogouvernance. La plupart des hôpitaux n’ont aucune idée de la quantité d’antibiotiques qu’ils consomment », observe le Dr Andrew Morris.

Le Dr Louis Valiquette du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke renchérit : « Le gros défi de l’antibiogouvernance, c’est le manque de ressources humaines et d’expertise. Il faut que les hôpitaux permettent à des spécialistes du domaine de consacrer du temps à cette problématique ». De son côté, le Dr Nick Daneman de l’hôpital Sunnybrook est optimiste : « On observe une mobilisation rapide au pays. Nous sommes dans un moment très enthousiasmant pour l’antibiogouvernance ».

Mais même si les médecins parviennent à réduire la consommation d’antibiotiques et à empêcher les superbactéries de se propager, tôt ou tard, ils auront besoin de nouveaux antibiotiques et de nouveaux traitements.

À la recherche de nouveaux antibiotiques

Il y a un hic. Les nouveaux antibiotiques n’arrivent pas. « Il n’y a pas de médicaments dans le pipeline. Il n’y a aucun moyen pour résoudre ce problème demain matin », croit Gerry Wright, à l’Université McMaster, qui consacre sa carrière à la recherche d’antibiotiques.

« C’est parce que nous n’avons pas investi dans la recherche fondamentale dans les 20 dernières années pour bâtir cette chaîne de production de médicaments. » - Gerry Wright, professeur de biochimie à l’Université McMaster

La plupart de nos antibiotiques ont été découverts dans les années 40 à 60, « l’âge d’or des antibiotiques ». Les scientifiques venaient alors de se rendre compte que des bactéries du sol sécrétaient des substances qui tuaient des bactéries, les antibiotiques. Les compagnies pharmaceutiques se sont alors mises à cribler les sols de la planète. Dans les sols de la jungle de Bornéo, ils ont trouvé la vancomycine. Au pied du mont Ararat, en Turquie, la daptomycine, et l’érythromycine sur une île des Philippines. « Puis, c’est devenu plus difficile. En fouillant les sols, on retrouvait toujours et encore les mêmes substances, on n’en trouvait plus de nouvelles », raconte Gerry Wright.

Les scientifiques se sont alors tournés vers la chimie synthétique en espérant pouvoir créer de nouvelles molécules; sans succès. Depuis 30 ans, aucune nouvelle famille d’antibiotiques n’a été découverte. Les nouveaux médicaments mis en marché ne sont que des variantes de ceux qui existent déjà.

« On observe à présent un important retour vers la nature », remarque Gerry Wright. C’est pour ça qu’on voit des chercheurs prospecter les océans, le pergélisol, la cime des arbres, explorer des grottes profondes à la recherche de nouveaux antibiotiques. « Il est naturel de retourner vers les sources qui avaient fonctionné dans le passé, mais en appliquant de nouvelles techniques et méthodes. »

Observation de bactéries au microscope Photo : Radio-Canada/Martin Thibault

Gerry Wright, par exemple, appelle en renfort les techniques de la génomique dans son laboratoire. Cette nouvelle génération de chercheurs est aussi à la recherche d’autres substances qui pourraient être combinées avec les antibiotiques pour prolonger leur durée de vie. Ce n’est pas tout : « Les premiers antibiotiques étaient si miraculeux, que toute substance pas aussi efficace que la pénicilline était écartée. Aujourd’hui, la situation est telle que même ces molécules mises de côté pourraient sauver des vies. Et si elles ont des effets toxiques, nous avons peut-être le moyen à présent de corriger leurs défauts », observe-t-il.

Depuis les années 80, rares sont ceux qui sont parvenus à trouver de nouvelles classes d’antibiotiques potentiels dans le sol. Parmi eux, il y a le zoologiste Slava Epstein, de l’Université Northeastern. Il a réussi à percer un des plus importants mystères de la microbiologie : « La grande majorité des bactéries retrouvées en nature ne croissent pas en laboratoire », explique-t-il.

« On ne connaît presque rien de la grande majorité de la diversité microbienne. C’est pour cela qu’elle est surnommée la matière sombre microbiologique. » - Slava Epstein, zoologiste à l’Université Northeastern

Cette matière sombre représenterait 99 % de la diversité microbienne. Toute notre connaissance et notre pharmacopée reposeraient donc sur 1 % des bactéries. « Il manque quelque chose dans les boîtes de Petri de laboratoires. Nous ignorons précisément quoi, peut-être des nutriments, peut-être des signaux chimiques », explique Slava Epstein.

Son idée a donc été de cultiver les bactéries dans de petits dispositifs en plastique, d’une simplicité désarmante, qu’il appelle Isolation Chip ou IChip. Ce sont en quelque sorte des cages à bactéries, formées de membranes semi-perméables très minces qui laissent s’infiltrer les nutriments et d’autres substances. Il s’agit de prélever quelques bactéries naturelles, de les déposer dans l’IChip et ensuite de les enfouir dans le sol pendant quelques jours. « L’idée était tellement simple que je ne croyais pas que ça fonctionnerait. Quelqu’un y avait forcément pensé, s’étonne-t-il encore. Mais nous avons cherché dans les brevets, dans les articles, rien! »

Un petit dispositif de plastique, appelé IChip, sert à « cultiver » des bactéries dans leur milieu naturel, en espérant y trouver de futures candidates à la fabrication d'antibiotiques. Photo : Slava Epstein

Avec l’IChip, il est parvenu à multiplier des bactéries qui ne s’étaient jamais reproduites en laboratoire. Il a ainsi découvert la teixobactine, une toute nouvelle classe d’antibiotiques potentielle : « Il est à présent possible d’accéder, au moins partiellement, à ces organismes de la matière sombre et à ce qu’ils produisent. Je m’émerveille devant les possibilités qui s’ouvrent », mentionne Slava Epstein.

Depuis, le chercheur a fondé une petite compagnie pharmaceutique, Novobiotic Pharmaceuticals, qui a réussi à cultiver plus de 30 000 nouvelles bactéries et identifié une dizaine de substances prometteuses. Bien sûr, rien ne dit que la matière sombre nous offrira autant de médicaments miracles que les sols de l’âge d’or des antibiotiques. Cependant, Slava Epstein est optimiste : « Notre taux de découverte est des milliers de fois supérieur à ce que l’industrie pharmaceutique parvenait à faire autrefois avant qu’elle ne s’effondre. Nous avons peut-être un moyen à présent de raviver cette industrie. »

Il faudra au moins une dizaine d’années et des milliards de dollars avant que ces nouvelles molécules n’aboutissent sur les tablettes. « Pour le moment, il n’y a pas de solution immédiate. Nous devrons être patients, et en attendant, nous devrons subir les conséquences de nos choix passés », conclut Gerry Wright.

En 2016, à l’occasion du forum économique de Davos, dans une déclaration commune, 85 compagnies du milieu pharmaceutique ont reconnu l’urgence d’agir contre l’antibiorésistance. Ils ont cependant pressé les gouvernements de les aider dans le développement d’antibiotiques et d’outils de diagnostic.

Même avec un réinvestissement dans la recherche et le développement, rien ne garantit qu’il reste encore beaucoup d’antibiotiques à découvrir. La médecine moderne table sur une quinzaine de classes d’antibiotiques depuis près d’un siècle. Trouverons-nous encore une telle variété de médicaments simples à utiliser, capables de tuer autant de bactéries, sans effets secondaires? Assez pour soutenir la médecine moderne pour encore au moins un autre siècle? Personne ne le sait.

Des solutions multiples

C’est pour cela que les scientifiques doivent poursuivre l’exploration d’autres avenues thérapeutiques. Une des plus prometteuses est sans doute le retour de la thérapie par les phages, des virus qui s’en prennent exclusivement aux bactéries. C’est un remède du siècle passé éclipsé par la découverte des antibiotiques, mais qui connaît un regain d’intérêt auprès des scientifiques. D’autres travaillent sur des vaccins, des thérapies qui altèrent le système immunitaire ou le microbiote humain. Mais ces approches novatrices sont pour la plupart en phases exploratoires, et il faudra encore plusieurs décennies avant qu’elles n’atteignent les hôpitaux.

« Le grand défi avec la résistance aux antibiotiques, c’est que c’est un problème d’une grande complexité, qui touche une variété de disciplines, une variété de microbes, à l’échelle de la planète, observe Allison McGeer. Alors, il n’y a pas une solution, mais des milliers de solutions. Et nous avons besoin de toutes ces solutions. »

« Pour la première fois dans ma carrière, les gouvernements et le secteur privé ont finalement reconnu la menace de la résistance aux antibiotiques, note Gerry Wright. Ce qu’il reste à faire, c’est s’entendre sur les mesures communes à prendre pour régler le problème. » Et pour cela, il faudra une implication planétaire, à toutes les échelles gouvernementales, jusqu’aux médecins et à leurs patients. Et cette réaction devra être rapide, car pendant ce temps, le nombre de morts continue de croître et les bactéries raffinent leurs tactiques de résistance.

Un bon nettoyage demeure une des meilleures armes pour empêcher la propagation des bactéries multirésistantes. Photo : Radio-Canada/Martin Thibault

Le reportage de Binh An Vu Van, Jeannita Richard et Yves Lévesque est diffusé à l’émission Découverte , dimanche, à 18 h 30, à ICI Radio-Canada Télé.

Binh An Vu Van journaliste, Philippe Chevalier chef de pupitre, Mathieu Gobeil journaliste, André Guimaraes développeur et Santiago Salcido designer