Onde os ancestrais viviam, ou o quanto eles valorizavam a educação, podem claramente ter efeitos que passam através das gerações. Mas e sobre o legado de sua saúde: se eles fumaram, sofreram fome ou lutaram em uma guerra? Essas são questões respondidas pelo ramo da ciência chamado de epigenética.

Como pós-doutorando no laboratório de Kerry Ressler, na Universidade Emory, Dias passou grande parte dos dois anos antes do nascimento de seu filho pesquisando esse tipo de perguntas em ratos. Especificamente, ele observou como o medo associado a um determinado cheiro afeta os animais e deixa uma marca nos cérebros de seus descendentes.

Dias estava expondo ratos machos à acetofenona – uma substância química com um cheiro doce e amendoado – e depois dando-lhes um leve choque nos pés. Depois de serem expostos a esse tratamento cinco vezes ao dia durante três dias, os camundongos tornaram-se amedrontados, congelando na presença de acetofenona mesmo quando não receberam nenhum choque.

Dez dias depois, Dias permitiu que os ratos se acasalassem com fêmeas não expostas. Quando os filhotes cresceram, muitos dos animais foram mais sensíveis à acetofenona do que a outros odores, e mais propensos a serem surpreendidos por um ruído inesperado durante a exposição ao cheiro. Seus descendentes – os “netos” dos ratos não treinados para temer o cheiro – também estavam mais agitados na presença de acetofenona. Além disso, todas as três gerações tinham ‘glomérulos M71’ maiores que o normal, estruturas onde os neurônios sensíveis à acetofenona no nariz se conectam com os neurônios no bulbo olfatório. Na edição de janeiro da Nature Neuroscience, Dias e Ressler sugeriram que essa transmissão hereditária de informações ambientais era o resultado de epigenética – mudanças químicas no genoma que afetam como o DNA é empacotado e expresso sem alterar sua sequência.

Os biólogos observaram primeiro essa “herança epigenética transgeracional” nas plantas. Tomates, por exemplo, passam por marcas químicas que controlam um importante gene de maturação. Mas, ao longo dos últimos anos, há evidências de que o fenômeno ocorre tanto em roedores quanto em humanos.

O assunto permanece controverso, em parte porque remete às teorias desacreditadas de Jean-Baptiste Lamarck, um biólogo francês do século XIX que propunha que os organismos transmitissem características adquiridas às gerações futuras. Para muitos biólogos modernos, isso é “assustador”, diz Oliver Rando, biólogo molecular da Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts, cujo trabalho sugere que tal herança realmente acontece em animais. Se é verdade, ele diz: “Por que isso não tem sido óbvio para todos os pesquisadores brilhantes nos últimos cem anos de genética?”.

Uma razão pela qual muitos permanecem céticos é que o mecanismo pelo qual essa herança pode funcionar é misterioso. Explicar isso exigirá um mergulho profundo na biologia reprodutiva para demonstrar como os sinais relevantes podem ser formados na linhagem germinativa, as células que se desenvolvem em espermatozoides e óvulos e continuar, no mínimo, o legado genético de uma pessoa.

Uma mãe pode transmitir efeitos de exposições ambientais a um feto durante a gravidez. Assim, para estudar o fenômeno da epigenética transgeracional de forma limpa, os biólogos estão se concentrando nos pais, e têm observado como os espermatozoides podem ganhar e perder marcas epigenéticas. “Nos últimos dois ou três anos, houve muitas informações novas”, diz Michelle Lane, bióloga reprodutiva da Universidade de Adelaide, na Austrália. Mas as propostas de como tudo funciona são elas próprias embrionárias. “É uma enorme caixa preta”, diz Lane.

De onde surgiu a epigenética?

A revolução epigenética surgiu no início dos anos 2000, quando cientistas começaram a relatar que fatores ambientais – desde maternidade negligente e abuso infantil a uma dieta rica em gordura e poluição do ar – podem influenciar a adição ou remoção de marcas químicas no DNA que ativa e ativa os genes. fora. Essa ideia de um genoma ambientalmente responsivo ainda desperta o debate. Mas a noção de que as marcas epigenéticas são transmitidas através das gerações é ainda mais provocativa.

O botânico sueco Carl Linnaeus foi um dos primeiros a identificar mudanças resultantes desse fenômeno. Na década de 1740, ele recebeu um espécime de plantas que parecia muito similar ao Linaria vulgaris, mas com flores muito diferentes. Linnaeus ficou chocado porque isso desafiou sua teoria de que as espécies de plantas poderiam ser categorizadas pela estrutura de suas flores. “Isso certamente não é menos notável”, escreveu ele, “do que se uma vaca desse a luz a um bezerro com cabeça de lobo”. Ele batizou a planta de Peloria, da palavra grega “monstro”.

Na década de 1990, o biólogo de plantas Enrico Coen, do John Innes Center, em Norwich, no Reino Unido, descobriu que nessas plantas, os grupos metil contaminam um gene envolvido na estrutura de flores chamado Lcyc, desativando-o completamente. (A metilação do DNA geralmente desliga os genes.) A equipe de Coen também mostrou que essas marcas de metilação passam através das sementes para gerações posteriores.

O público começou a tomar conhecimento em meados dos anos 2000, depois que grandes investigações epidemiológicas na Europa começaram a mostrar efeitos transgeracionais em humanos. Um estudo de registros históricos suecos mostrou que homens que vivenciaram a fome antes da puberdade eram menos propensos a ter netos com doenças cardíacas ou diabetes do que homens que tinham muito o que comer. Um trabalho semelhante com crianças na Grã-Bretanha relatou em 2005 que os pais que começaram a fumar antes dos 11 anos tinham um risco aumentado de ter meninos com peso acima da média.

Mas muitos cientistas permaneceram céticos. Estudos epidemiológicos são frequentemente confusos e é impossível descartar todas as variáveis confusas. Nos últimos anos, no entanto, vários estudos em roedores apoiaram essas observações e começaram a atribuir a transmissão de vários traços às mudanças no esperma.

Assinaturas de esperma

Ratos machos alimentados com uma dieta rica em gordura, por exemplo, geram filhas com metilação anormal de DNA no pâncreas. Camundongos machos alimentados com dieta pobre em proteínas têm filhos com expressão alterada do fígado de genes do colesterol. E camundongos machos com pré-diabetes têm metilação anormal de espermatozoides e passam um risco aumentado de diabetes para as próximas duas gerações.

“Nós e muitas outras pessoas já mostramos esses efeitos paternos”, diz Rando, que liderou o estudo de baixa proteína.

Mecanismo de metilação epigenética

Explicar como funciona a epigenética transgeracional tem sido difícil, em parte porque a maioria dos estudos acompanham os resultados – como mudanças na glicose, colesterol e fertilidade – que podem ser afetados por uma série de fatores, tornando difícil extrair causa e efeito. Em contraste, o trabalho de Dias e Ressler com a acetofenona aproveita a biologia específica: o químico liga-se a um receptor particular no nariz que é codificado por um único gene, chamado Olfr151.

Dias e Ressler não afirmam entender exatamente o que está acontecendo, mas eles têm uma hipótese. De alguma forma, a informação sobre o cheiro assustador entra nos testículos de um camundongo e resulta em menor metilação do gene Olfr151 no DNA do esperma. Os pesquisadores realizaram experimentos com fertilização in vitro para garantir que o pai não transmitisse o medo da acetofenona por meio de interações com a mãe. O ajuste epigenético no esperma é perpetuado no DNA da prole, levando ao aumento da expressão do receptor no nariz dos animais e, em última análise, aumenta a sensibilidade ao odor.

A primeira questão é como os efeitos da exposição ambiental ficam embutidos nas células germinativas de um animal – neste caso, o esperma do camundongo. Demonstrou-se que as células germinativas expressam receptores olfativos. Assim, é possível que os receptores Olfr151 nos espermatozoides respondam às moléculas odoríferas na corrente sanguínea e então mudem a metilação do gene correspondente no DNA do esperma.

Alternativamente, após ser exposto ao odor e à dor, um camundongo pode produzir moléculas de RNA – talvez no cérebro – que entram na corrente sanguínea e, em seguida, atacam seletivamente o gene Olfr151 no esperma. Muitos estudos em plantas sugeriram esse tipo de transporte de RNA sistêmico. As moléculas de RNA expressas na folha de uma planta, por exemplo, podem viajar através de seu sistema vascular para muitos de seus outros tecidos e afetar a expressão gênica.

Mas criar uma marca epigenética no esperma é apenas o primeiro passo. Para passar por várias gerações, o sinal precisa sobreviver a múltiplas rodadas de reprogramação epigenética rigorosa. Nos mamíferos, o primeiro deles ocorre apenas horas após a concepção, quando a maior parte da metilação é retirada do DNA do espermatozóide no embrião unicelular.

Então, à medida que o embrião se desenvolve e se divide, e as células começam a se diferenciar em vários tipos de tecido, a metilação é gradualmente restabelecida. Mas mesmo que algum sinal do pai sobrevivesse a esse processo, as próprias células germinativas primordiais do embrião, aquelas que eventualmente se tornariam seus espermatozoides ou óvulos, passam por uma segunda rodada de lavagem epigenética.

Alguns genes conseguem escapar desses períodos de grande reprogramação. O melhor exemplo são genes que são impressos – em que uma cópia da mãe ou do pai é fortemente metilada e efetivamente silenciada. Essas marcas de silenciamento aparecem no óvulo ou espermatozoide e são retidas no embrião.

Sabe-se que cerca de 100 genes são impressos, mas alguns genes também podem escapar da depuração por meio de um mecanismo similar. “Há um consenso crescente de que há mais regiões do que se pensava que escapassem da reprogramação do esperma”, diz Sarah Kimmins, epigeneticista da McGill University, em Montreal.

Então, novamente, mesmo que Olfr151 não escape da reprogramação, é difícil explicar como isso poderia levar a uma diferença notável no comportamento da prole totalmente formada. Dias e Ressler relataram que em amostras de esperma de camundongos treinados para temer acetofenona, cerca de 86 em cada 100 espermatozoides mostram a metilação de Olfr151, enquanto que em camundongos treinados para temer um odor diferente, é cerca de 95 em cada 100. Esta diferença é estatisticamente significativa, mas razoavelmente pequena. E, no entanto, os efeitos comportamentais na segunda geração foram robustos: cerca de metade dos descendentes de animais treinados com acetofenona mostraram maior sensibilidade a odor.

É possível, por exemplo, que os ajustes de metilação do DNA relatados no estudo do odor sejam simplesmente um subproduto de um mecanismo completamente diferente.

Uma rota pode ser marcas químicas nas histonas, as proteínas em torno das quais o DNA se envolve. Os grupos acetil e metila podem se ligar às histonas e afetar a expressão do DNA. Mas durante a formação de espermatozoides, o DNA é despojado da maioria de suas histonas (e suas marcas associadas) e envolve, em vez disso, protaminas, que o embalam com mais força.

No entanto, cerca de 10% das histonas humanas – e cerca de 1% das ratinhos – são mantidas. Esses lugares podem levar informações de uma geração para outra. Em 2011, pesquisadores relataram que, em vermes nematoides, determinadas marcas de histonas se correlacionam com a longa vida e podem ser transmitidas por várias gerações. E em dezembro passado, Kimmins e seus colegas mostraram que alimentar uma dieta pobre em folato – um nutriente que fornece a matéria-prima para a metilação – levou a uma redução significativa da metilação das proteínas histonas no esperma dos animais e mais defeitos congênitos em seus filhos.

Outros estudos ainda apontam para um mecanismo envolvendo moléculas curtas de RNA que se ligam ao DNA e afetam a expressão gênica. Vinte e oito microRNAs são expressos de forma diferente no esperma dos homens que fumam e não fumam, de acordo com um estudo relatado em 2012. E esses padrões de RNA podem persistir por várias gerações. No ano passado, o grupo de Lane descobriu que camundongos obesos do sexo masculino exibem expressão anormal de 11 microRNAs em seus espermatozoides – e que eles transmitem resistência à insulina para as próximas duas gerações.

Depois, há a possibilidade de que o mecanismo seja, como diz Rando, “algo simples”. Pode ser príons – proteínas deformadas que agem como agentes infecciosos – que mostraram transmitir características hereditárias em leveduras em crescimento. Ou pode ser algo no sêmen além do esperma. Pesquisadores relataram em janeiro que camundongos nascidos de pais sem vesículas seminais são mais gordos e têm mais problemas metabólicos do que controles, sugerindo que moléculas no fluido seminal influenciam a expressão gênica no espermatozoide e no trato reprodutivo feminino.