En ce temps de crise sanitaire, nous espérons tous trouver rapidement un traitement pour guérir le plus grand nombre… La controverse des essais cliniques menés par le professeur Didier Raoult témoigne de cette légitime impatience. Quatre chercheuses toulousaines du Laboratoire d’épidémiologie et analyses en santé publique nous aident à décrypter la situation à laquelle le monde entier est confronté.

Par Bettina Couderc, Anne-Marie Duguet, Anne Cambon-Thomsen et Emmanuelle Rial-Sebbag, chercheuses et enseignantes-chercheuses au Laboratoire d’épidémiologie et analyses en santé publique (LEASP - Université Toulouse III – Paul Sabatier - Inserm)

« Notre propos n’est pas d’arbitrer sur la controverse des essais cliniques de Didier Raoult, ni sur les différentes voies de déploiement des traitements du Covid-19. Nous interrogeons les questions éthiques soulevées par la mise en place d’essais cliniques avant le déploiement de traitements dans le cas d’urgence sanitaire ».

Rappelons ce qu’est un essai clinique

Une étude clinique vise à démontrer une hypothèse scientifique chez l’Homme, en se basant sur les connaissances actuelles de la science, afin d’apporter un bénéfice à des patients. Cette recherche doit être conduite dans le respect de règles éthiques qui sont en France codifiées dans le Code de la santé publique. Les résultats de l’étude permettent alors de valider ou d’invalider l’hypothèse initiale et conduisent à des recommandations de prise en charge ou à la mise sur le marché de nouveaux médicaments.

En pratique, cela concerne entre autres : soit la première administration à l’Homme d’un nouveau médicament (phase 0 ou 1), soit l’administration d’un traitement à un groupe de patients versus l’administration du traitement de référence (ou pas de traitement) dans un deuxième groupe, appelé groupe placébo (phase 2). On évalue alors les effets du potentiel médicament en comparant les deux groupes. Il est également possible de tester une nouvelle indication pour un médicament connu (hydroxychloroquine) associé ou pas à un antibiotique (azithromycine). C’est ce qui a été fait dans l’équipe de Didier Raoult à la suite de travaux réalisés in vitro et à l’essai clinique publié par une équipe chinoise (voir la publication de Gao J., Tian Z. et Yang X.).

Chaque essai clinique comporte un objectif principal et des objectifs secondaires, un critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires. Rappelons que l’objectif principal de l’essai marseillais était la mesure de la charge virale de 20 patients au bout de six jours (nombre de particules virales détectables). On constate donc que l’objectif principal n’est pas la guérison. Pourtant la diffusion de ces conclusions a conduit le grand public à demander vivement à bénéficier de ce médicament.

Pourquoi ce médicament plutôt qu’un autre ? Les essais utilisant l’hydroxychloroquine ne sont bien entendu pas les seuls à être réalisés dans le monde. Plus de 125 essais étaient déclarés au 12 mars 2020. Un ensemble de médicaments est évalué. Certains essais internationaux incluent des milliers de patients. On peut citer, notamment, l’essai « Discovery » promu par l’Inserm qui vise à évaluer et comparer quatre traitements potentiels ayant déjà fait leurs preuves dans des infections virales. Démarré le 23 mars, cet essai inclut 3 200 patients avec 800 patients par catégorie de traitement. Une analyse de résultats avec un objectif clinique sur 3 200 patients sera beaucoup plus probante que sur 20. Les premiers retours sont attendus vers le 6 avril (J=15).

La controverse du Professeur Raoult

La publication de l’essai clinique réalisé à l’Institut hospitalier universitaire (IHU) de Marseille, par l’équipe dirigée par Didier Raoult, au début du mois de mars fait grand bruit. Elle vise à évaluer la charge virale de 20 patients atteints de Covid-19 six jours après l’infection au virus SARS-Cov2 traités par une association d’hydroxychloroquine et azithromycine (médicaments existants et déjà utilisés depuis longtemps dans d’autres indications). La polémique est en train d’enfler dans le monde scientifique et médical français sur la méthodologie des essais cliniques et surtout leur évaluation avant la mise en place de traitements innovants.

Les débats ont débuté lorsque Didier Raoult a recommandé de traiter les patients atteints de Covid-19 par de l’hydroxychloroquine car 70% des patients traités dans son essai initial ne présentaient plus de trace de virus au bout de six jours contre 12,5% pour le groupe non traité (voir la publication de Gautret P., Lagier J.-C., Parola P., et al.). Face à ces affirmations, deux groupes s’opposent. Les premiers considèrent indispensable de confirmer ces premiers résultats avant la généralisation du traitement au-delà d’un usage déjà en place pour les cas graves en milieu hospitalier, c’est-à-dire, les patients présentant une pneumopathie, positifs à la présence de SARS-Cov2 et oxygénodépendants. Les seconds préconisent d’administrer de façon plus générale la chloroquine aux patients sans attendre les résultats des essais en cours.

Un décret pour encadrer un traitement expérimental en cas de crise sanitaire

Ces recommandations largement médiatisées ont engendré chez nos concitoyens des comportements aussi incroyables que des cambriolages de pharmacie pour voler non pas des masques, mais bien de la chloroquine. Des soignants viennent à se demander à qui prescrire ce médicament en priorité en cas de stocks limités. Et surtout, nous avons assisté à des joutes oratoires ou scripturales entre médecins, scientifiques, éthiciens, politiciens dans différents journaux télévisés ou presse écrite (un exemple). Le comité d’experts mandaté par le gouvernement a travaillé sur cette question. En complément, le haut conseil de la santé publique a rendu deux avis les 5 et 23 mars. Ces avis ont servi de base à la publication du décret 2020-314 du 25 mars 2020, autorisant de manière encadrée l’utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM) de plusieurs produits qui ont été administrés dans d’autres pays pour lutter contre le Covid-19 dont l’hydroxychloroquine, tout en encourageant la poursuite des essais cliniques. Ce décret permet ainsi la délivrance de deux produits, l’hydroxychloroquine et l’association lopinavir/ritonavir, de manière exceptionnelle telle que prévue par le Code de la santé publique (Art L 5121-12-1 CSP) en l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée et sous réserve que le prescripteur la juge indispensable au regard des données acquises de la science. Le décret s’inscrit dans cette exception et permet de manière exceptionnelle, de prescrire, dispenser et administrer les deux produits sous la responsabilité d’un médecin dans les établissements de santé.

Quand le patient est autorisé à retourner à domicile, le traitement est poursuivi sur autorisation du prescripteur initial. Le décret encadre ces mesures spécifiques et leur mise œuvre : l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) est en charge de l’élaboration d’un protocole d’utilisation et des modalités d’information transmises aux patients. Le décret veille à la surveillance du traitement : le recueil d’informations des effets indésirables est réalisé dans le cadre de la pharmacovigilance.

Qui autorise l’essai clinique ?

La conduite des essais cliniques est très encadrée en France. L’investigateur principal, doit être un médecin exerçant en France, avoir une expérience dans la recherche clinique et exercer dans des lieux accrédités. Il doit soumettre son essai à deux instances : l’ANSM et le Comité de protection des personnes (CPP) qui doivent chacun donner leur accord. L’essai est doublement évalué. D’une part, sa qualité scientifique est estimée en analysant la justification de l’essai, ses objectifs, la méthodologie utilisée (notamment si les critères d’évaluation permettront de répondre à la question posée). La sécurité du patient se soumettant à la recherche reste bien évidemment un objectif majeur. D’autre part, sont vérifiés le respect des droits des participants à la recherche, et surtout la qualité de l’information qui sera délivrée au patient qui acceptera ou pas d’être inclus dans l’essai clinique.

Une accélération des procédures sans s’affranchir des conditions médicales et juridiques

Être dans un cas de crise sanitaire ne modifie en rien les conditions de réalisation nécessaires pour faire débuter un essai clinique. Le caractère d’urgence justifie cependant que les délais d’évaluation soient raccourcis (une semaine au lieu de 45 jours en moyenne en temps normal). Cette procédure nécessaire à l’inclusion de patients dans un essai est commune aux pays européens. En effet, pour des essais multicentriques comme Discovery, le protocole doit être déposé sur une plateforme commune et évalué par l’ensemble des États participants. En conclusion, les essais cliniques même en cas de crise sanitaire sont évalués en procédure collégiale et répondent à des exigences de qualité dans le respect des règles d’éthique de la recherche.

De l’essai clinique à la proposition de traitements : ne pas spéculer malgré l’urgence de la crise sanitaire

En temps de crise sanitaire, il serait tentant de considérer uniquement les conclusions préliminaires d’un essai ne recrutant que 20 patients, pour prendre une décision sur les traitements plutôt que d’attendre les résultats d’études plus larges. Dans l’urgence et le désarroi de praticiens face à une pandémie et un nombre de décès important, cette attitude est compréhensible. Mais faut-il réellement s’emballer ?

Reprenons les résultats de l’essai qui a créé la polémique. Rappelons que l’objectif de cette étude est la mesure de la charge virale. Le reste n’est que spéculation. Certes Gautret et al. (groupe de recherche de Didier Raoult) ont montré une clairance virale sur des prélèvements rhinopharyngés observée chez 70% des patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine, contre 12,5% dans le groupe contrôle, mais nous n’avons aucune information sur les critères cliniques ni sur l’existence d’éventuels effets indésirables. Les 20 patients qui ont été inclus avaient une moyenne d’âge de 45 ans, 17% étaient asymptomatiques, 61% présentaient des signes cliniques très modérés (rhinite) et seulement 22% présentaient une atteinte pulmonaire. Les critères d’inclusion des patients étaient la positivité au test SARS-CoV-2 et ils ne devaient présenter aucune contre-indication à la prescription de l’hydroxychloroquine. Cette étude semble intéressante, mais elle ne constitue aucunement une preuve sur l’efficacité clinique de l’hydroxychloroquine. Elle nécessite une confirmation par une large étude dans laquelle ni le patient, ni le médecin investigateur ne sait dans quel groupe est le patient, comprenant des critères d'éligibilité des patients cibles précis (voir notamment la publication de Zhou D., Dai S.-M., Tong Q.).

Qui soigner et qui guérir ?

Que cherchons-nous ? À baisser la charge virale des patients ou à les guérir rapidement sans risque de détresse respiratoire ? Qui voulons-nous guérir ? Tout le monde ou seuls les patients dont l’âge est inférieur à 75 ans ? Il ne faut pas oublier que ce virus peut être létal surtout pour les personnes de plus de 80 ans. C’est vers cette population fragile que doivent se concentrer les efforts de recherche d’un médicament adapté. Il est important que les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées, les personnes présentant des co-morbidités associées puissent être traités dans des conditions de sécurité optimale permettant de préserver le principe d’équité et de justice distributive sur lequel sont fondées nos pratiques.

La recherche doit continuer et cela dans la rigueur scientifique. Il est urgent de poursuivre les essais cliniques et d’inciter les médecins à inclure les patients dans les essais plutôt que de prescrire des molécules sans maîtriser le moment opportun pour les administrer, ni la quantité adaptée à l’état du malade (début d’infection ou lors d’une dégradation générale, en fonction des pathologies, du sexe, de l’âge, etc.). Les essais doivent être précis en ce qui concerne les critères d’inclusion des patients, les critères de choix du moment où le traitement doit être initié, et la dose à administrer, notamment. À titre d’exemple, la chloroquine semble efficace pour diminuer l’état inflammatoire, parfois délétère, induit par l’infection huit jours après le début des symptômes. Peut-être est-il judicieux de traiter les patients à ce moment-là et pas avant ? Un essai où l’on comparera les effets de l’administration de l’hydroxychloroquine dès les premiers symptômes de la maladie ou dès l’apparition d’une gêne respiratoire ou encore dès la détresse respiratoire ou même dès que la personne a été, de façon certaine, en contact avec un individu contaminé (prévention) est donc nécessaire. Ce type d’essai est actuellement mené. Nous attendons les premiers résultats dans les jours à venir.

Les essais en cours

Pour connaitre le traitement le plus efficace contre le Covid-19, il faut comparer différentes stratégies thérapeutiques dans le cadre d’essais cliniques. L’inclusion des patients dans ces essais se fait toujours sur la base du volontariat après que le patient a été clairement et loyalement informé des bénéfices et risques qu’il pourra encourir par sa participation à l’essai. Il sera affilié à un bras (ou groupe) de traitement. L’investigateur a le devoir de s’assurer de sa sécurité et le patient (ou le volontaire) de suivre le protocole. Son consentement est toutefois révocable à tout moment sans justification. Chaque groupe de patients doit avoir la même moyenne d’âge, comprendre autant de femmes que d’hommes, traités au même stade de la maladie, etc. En complément de l’essai Discovery (quatre associations de molécules testées – remdivisir, kaletra, Kaletra plus Interferon béta ou hydroxychloroquine), d’autres essais cliniques sont en cours dont l'essai Hycovid débuté au CHU d'Angers le 30 mars 2020 avec l'objectif d'inclure 1300 patients (32 centres collaborateurs en France). Certains essais sont déjà publiés comme Lotus China (voir la publication de Cao B, Wang Y, Wen D, et al.). Certains se préoccupent des candidats vaccins comme celui qui vient de démarrer à Seattle (USA). Ces essais ont été conçus par des médecins investigateurs, proposés à des promoteurs institutionnels ou privés, et évalués avec minutie sur leur intérêt, la méthodologie, le respect du consentement et de l’information, ceci étant réalisé en France par les membres de l’ANSM et des CPP par une procédure collégiale (voir la publication de Belhadi D, Peiffer-Smadja N, Yazdanpanah Y, et al).

Faut-il modifier la méthodologie des essais cliniques en cas d’urgence sanitaire ?

À propos des essais en cours est apparue une autre polémique. Nous réalisons des études cliniques dites basées sur les preuves. Dans chaque essai, un traitement est comparé à un traitement de référence pour prouver sa supériorité ou, du moins dans certains cas, sa non-infériorité médicale mais avec des avantages à être administré (forme orale ou injectable, par exemple). Les essais peuvent être menés en aveugle (les patients ne savent pas dans quel groupe de traitement ils sont inclus et ils acceptent cette possibilité) ou en ouvert (les patients savent dans quels groupes ils se trouvent). Dans la plupart des essais, il existe donc un groupe de patients qui ne reçoit aucun traitement à tester. On l’appelle le « standard of care ». C’est un groupe placébo avec lequel on comparera les autres groupes. Dans le cas de la pandémie Covid-19, il n’y a pas de traitement efficace connu à ce jour. Donc le groupe non traité ne se verra proposer aucun traitement novateur. De ce fait, certains cliniciens s’insurgent contre la médecine basée sur les preuves. En effet, ils proclament qu’en absence de traitement connu efficace, il vaut mieux traiter avec une molécule dont l’efficacité est incertaine que de suivre la procédure standard pour ce type de pathologies (groupe placébo). Ils considèrent qu’il n’est pas éthique de ne pas le proposer. Cette position a été adoptée il y a quelques années lors de l’épidémie d’Ebola où certains traitements ont été administrés en urgence, sans preuve antérieure de leur supériorité et sans groupe placébo. Cette stratégie a permis de mettre en évidence un traitement adapté (voir les publications de Fallah MP, Skrip LA et de Kalil AC).

Mais peut-on raisonner ici comme lors de l’épidémie d’Ebola, avec un taux de mortalité qui approchait les 100% au début de l’épidémie ? Ici, nous faisons face à une pandémie mondiale mais qui n’est mortelle que pour 0,3% des patients qui présentent des signes cliniques après leur infection. Rappelons que la grande majorité de nos concitoyens (60 à 70 %) seront infectés mais ne développeront aucun signe de la maladie ou seulement des signes bénins.

En tout état de cause, les essais cliniques concernant le Covid-19 doivent être rigoureux et les traitements évalués de façon adéquate (voir la publication de McDermott M.M. et Newman A.B.). Il est nécessaire que scientifiques, médecins, instances évaluatrices (ANSM, CPP), dirigeants s’appuient sur les valeurs communes de l’éthique de la recherche. Ils doivent s’allier pour parler d’une seule et même voix et engager la même rigueur scientifique dans la mise en place des essais cliniques afin qu’un traitement soit trouvé pour faire face au SARS-CoV-2 avec le concours des patients.

Publications scientifiques de référence