Petite introduction à l’éthique des essais cliniques

Coronavirus —Réponse au Professeur Raoult

Le 25 mars, le Monde publiait une tribune signée par Didier Raoult, encourageant les médecins à cesser d’agir en « méthodologistes ». Face à la « méthode » et aux « mathématiques », Didier Raoult défend la « morale » et « l’humanisme » du serment d’Hippocrate. Disons-le d’emblée : cette tribune est un retour en arrière en matière de réflexion morale et éthique sur les essais cliniques. Puisque Didier Raoult souhaite que les médecins « reprennent leur place avec les philosophes », rappelons donc les bases philosophiques de l’éthique des essais cliniques. Ces bases permettront de comprendre pourquoi les essais cliniques contrôlés sont absolument nécessaires et conformes à l’éthique, et ce même dans le contexte épidémique que nous connaissons aujourd’hui.

La recherche clinique serait-elle immorale ?

Deux jours après sa tribune publiée dans le Monde, Didier Raoult a partagé la nouvelle étude clinique de son équipe sur Twitter (voir ici). Il y affirme ceci :

« Notre étude porte sur 80 patients, sans groupe contrôle, car nous proposons notre protocole à tous les patients ne présentant pas de contre-indication. C’est ce que nous dicte le serment d’Hippocrate que nous avons prêté ». (28 mars 2020, compte Twitter officiel de Didier Raoult)

Ainsi, contrairement à leur première étude qui comportait un groupe contrôle, cette seconde étude en est dépourvue. C’est évidemment un problème méthodologique qui n’a pas manqué de faire réagir la communauté scientifique (comme par exemple ici). Ce qui me fait réagir cependant, en tant que philosophe de la médecine, est le fait que Raoult justifie ce défaut méthodologique sur la base de l’éthique. En un tweet, Raoult remet en cause la légitimité morale et éthique des essais cliniques auprès d’une audience de plus de 250 000 abonnés[1]. Dans sa tribune, il affirme que faire des groupes de contrôle, c’est « dire au malade qu’on va lui donner au hasard soit le médicament dont on sait qu’il marche, soit le médicament dont on ne sait pas s’il marche ».

Autrement dit, si l’on applique cette citation de Raoult à ses travaux et ceux de son équipe, ceux-ci ne pouvaient pas faire de groupe contrôle (placebo ou non), car ils « savaient » que le traitement qu’ils administraient— en l’occurrence l’Hydroxychloroquine + Azithromycine — fonctionnait. Un médecin n’ayant d’autre choix moral que de toujours donner le meilleur traitement possible à ses patients, l’équipe de Raoult ne pouvait donc pas en toute conscience mener d’essai clinique avec un groupe de contrôle. La recherche clinique serait‑elle immorale et la médecine impossible ?

Petite introduction à l’éthique des essais cliniques : l’importance du principe d’incertitude

Les philosophes et les chercheurs n’ont pas attendu la tribune de Raoult pour se poser ce genre de questions. Le problème est le suivant : utiliser un groupe contrôle (placebo ou non) ne serait justifié que lorsque les chercheurs se trouvent en situation dite d’incertitude à l’égard de l’efficacité relative de ces deux options. Autrement dit, faire un essai contrôlé comparant A à B ne serait éthique que lorsqu’on ne sait pas lequel des deux traitements A ou B est le plus efficace. Dans la littérature éthique, on parle d’équipoise[2] . Être dans une situation d’équipoise signifie que notre incertitude est en équilibre, elle ne penche pas vers A ou B.

Une balance qui pourrait symboliser le concept d’équipoise

Si les chercheurs ont une préférence par exemple pour le traitement A, leur incertitude n’est pas équilibrée et il ne serait plus éthique de mener l’étude. Formulé ainsi, le problème de l’équipoise semble insoluble : cet état de pure incertitude théorique semble impossible, rendant du même coup toute recherche clinique impossible.

Didier Raoult apparaît absolument persuadé de l’efficacité du traitement qu’il teste avec son équipe — ce qu’il affirme avant même la publication des études de son équipe, dans une vidéo intitulée « Coronavirus : Fin de Partie ! » datée du 25 février (renommée plus tard « Coronavirus : vers une sortie de crise ? »). Ainsi, dès cette date, il n’est plus en situation d’équipoise et penche clairement en faveur d’un traitement en particulier, « c’est efficace », explique-t-il dans cette vidéo. Si l’on suit l’argument de Raoult lui-même, alors la première étude clinique approuvée le 5 et le 6 mars et publiée par son équipe le 20 mars n’aurait moralement pas dû comporter de groupe contrôle, car ils étaient déjà persuadés que l’Hydroxychloroquine fonctionnait !

Capture d’écran du titre initial de la vidéo du 25 février

Le concept d’ « équipoise clinique » (Freedman 1987)

Pour sortir de cette impasse, il s’agit de se souvenir pourquoi les scientifiques construisent et mènent à bien des essais cliniques. Le but des essais cliniques est de dissiper une incertitude au sein de la communauté scientifique à propos de la supériorité d’un traitement A vis-à-vis d’un traitement B (B pouvant être un placebo). Ainsi, il ne s’agit pas simplement de considérer un scientifique seul face à « son » essai clinique, mais de considérer la communauté scientifique dans son ensemble. Lorsque cette communauté d’experts n’a pas établi de consensus à propos d’un traitement A, on se trouve dans une situation que Benjamin Freedman a appelée « d’équipoise clinique » (1987)[3]. Cela reste vrai, même si l’un des investigateurs de l’un de ces essais cliniques est convaincu de l’efficacité du traitement qu’il étudie.

L’équipoise clinique est généralement considérée comme un prérequis éthique nécessaire aux essais cliniques contrôlés

Lors de la deuxième étude de l’équipe de Raoult, la communauté scientifique n’avait pas atteint de consensus au sujet de l’Hydroxychloroquine + Azithromycine. Nous étions bien — et sommes toujours — dans une situation d’équipoise clinique. Par conséquent, l’introduction d’un groupe contrôle dans l’étude demeurait parfaitement compatible avec l’éthique. Pour comprendre cela, il faut sortir de la vision d’une recherche médicale menée par des individus isolés. L’emballement médiatique autour de Raoult semble malheureusement suggérer que nous sommes encore loin du compte[4].

Récapitulons. Pour pouvoir réaliser un essai clinique (comparant des traitements A et B ou plus) conforme à l’éthique une situation dite d’équipoise clinique est nécessaire. Autrement dit, il faut que la communauté scientifique ne sache pas lequel des deux traitements est le plus efficace. Mais ce n’est pas tout.

Freedman ajoute qu’il faut que l’essai clinique en question soit mené de façon robuste pour espérer que les résultats de l’essai aient un effet sur l’équipoise. Autrement dit, un essai clinique doit permettre d’espérer à la communauté scientifique un progrès vers un consensus au sujet de l’efficacité et la sécurité d’un traitement donné. Cela signifie que tout essai clinique qui serait conduit négligemment ou sans espoir de mener la communauté scientifique à changer d’avis sur les traitements A ou B n’est pas éthique. Si l’on suit Freedman, ces essais ne sont pas justifiables moralement vis-à-vis des patients qui y ont participé.

Rappelons que la première étude de l’équipe de Raoult a été lourdement critiquée (voir ici et ici). La seconde étude de l’équipe de Raoult ne comportant pas de groupe contrôle, il est impossible d’espérer que cette seconde étude puisse faire pencher la communauté scientifique dans un sens ou un autre. C’est en général seulement après plusieurs essais cliniques contrôlés et bien menés que la communauté scientifique peut commencer à formuler un jugement sur le traitement A et le traitement B et que l’on sort de l’équipoise clinique. Il est toujours possible que l’on sorte brutalement de l’incertitude si un traitement A ou B montre une efficacité exceptionnelle au cours d’un essai clinique. Malheureusement, cette situation est très rare, et ce n’est très clairement pas le cas de l’Hydroxychloroquine ou de l’Hydroxychloroquine + Azithromycine. En réalité, l’immense majorité des traitements testés dans les essais cliniques se révèlent inefficaces. Dans sa tribune au Monde, Raoult s’insurge contre les « astrologues ». Benjamin Freedman lui donnerait raison :

“Le progrès de la médecine repose sur la construction progressive d’un consensus au sein des communautés des chercheurs et des médecins (…). On devient médecin après avoir acquis une connaissance validée professionnellement et non pas parce qu’on se révèle avoir une capacité supérieure pour deviner. »[5] (Freedman 1987, 144)

Il n’y a pas de « dictature morale »

Ce que je viens de résumer avec du vocabulaire philosophique correspond à ce qu’ont déjà dit de nombreux scientifiques et cliniciens : il faut attendre les résultats d’études cliniques contrôlés robustes pour pouvoir se prononcer sur l’efficacité et la sécurité d’un traitement (voir cette déclaration de l’OMS par exemple) :

Capture d’écran d’un tweet de l’OMS daté du 23 mars

Il n’y a pas de « dictature morale », contrairement à ce que dénonce Raoult dans sa tribune. La communauté scientifique est encore à ce stade dans une situation d’incertitude quant à l’efficacité du traitement mis en avant par Raoult et son équipe. Il n’y a aucun consensus à ce sujet. La situation de l’épidémie due au coronavirus ne change pas fondamentalement les questions éthiques autour de l’équipoise clinique. En réalité, en temps de pandémie, les débats éthiques portent sur l’utilisation de groupes placebos dans les essais cliniques. Dans les faits, les essais utilisent actuellement des groupes contrôles utilisant les standards de soin et non des groupes placebos. Nous sommes certes dans une situation d’urgence, mais cela ne justifie pas l’abandon de la rigueur scientifique et du respect de nos principes éthiques. Seul ce respect permet en retour de protéger les malades. Dans la situation actuelle, le temps étant précieux, il faut éviter de le perdre à mener des études qui ne permettront pas de sortir de l’équipoise clinique. En bref, l’éthique prescrit l’exact inverse de ce que professe Raoult.

Les médicaments ne sont pas des parachutes

Pour terminer, notons que les essais cliniques peuvent s’adapter en temps réel au changement de la situation d’équipoise/incertitude. Ces essais, dits « adaptatifs », peuvent modifier les protocoles en cours si un consensus semble émerger au sujet d’un traitement x au sein de l’un de ces essais (en faveur ou en défaveur de x). L’essai Discovery, lancé très rapidement en Europe, est un exemple d’essai adaptatif (cf. sa description par ses promoteurs). Lorsque Raoult compare, dans sa tribune, ces essais cliniques contrôlés à des tests en double aveugle de parachutes, il critique un homme de paille caricatural. Les traitements médicamenteux ne peuvent pas être comparés à des parachutes qui, du reste, ont dû faire leurs preuves au prix de plusieurs échecs.

Illustration tronquée de Faust Vrančić à partir d’un travail de Da Vinci

La communication de Raoult : un problème éthique

La médiatisation à outrance des propos de Raoult a des conséquences néfastes à plusieurs niveaux. En faisant pression sur les organes de décision pour autoriser des traitements qui n’ont pas fait leurs preuves, cette communication met en péril la protection des patients, l’un des piliers de l’éthique médicale, car la balance bénéfice-risque n’est pas clairement établie. Cette pression va provoquer des pénuries de traitements pour des patients atteints d’autres pathologies et pour qui la balance bénéfice-risque était bien établie. Le discours de Raoult engendre en outre un désintérêt des malades à participer à des essais cliniques, alors même que nous avons particulièrement besoin de ces essais cliniques pour sortir de l’incertitude et traiter les malades (voir ici à ce sujet). Ce discours en apparence d’urgence — « agissons vite » — est une perte de temps pour la communauté scientifique comme pour les patients.

Concluons en rappelant l’article 13 du code de la déontologie médicale français, en lieu et place du serment d’Hippocrate mentionné par Didier Raoult dans sa tribune[6]. Cet article 13 met en garde la communication publique sans prudence de résultats scientifiques :

Art. 13. — Lorsque le médecin participe à une action d’information du public de caractère éducatif et sanitaire, quel qu’en soit le moyen de diffusion, il doit ne faire état que de données confirmées, faire preuve de prudence et avoir le souci des répercussions de ses propos auprès du public.

Juliette Ferry-Danini, docteure en philosophie

[Edition du 5 avril : pour lire une mise au point sur le versant épistémologique et méthodologique de cette controverse, je vous conseille d’aller regarder l’article de mon collègue Cédric Paternotte à ce sujet, maître de conférences en philosophe des sciences, — en cliquant ici]

[1] Le 1er avril 2020.

[2] Difficile à traduire, l’anglais equipoise signifie « état en équilibre », « en balance », « équilibre ». Il est parfois francisé ou traduit par « principe d’incertitude ».

[3] Benjamin Freedman, 1987, « Equipoise and the ethics of clinical research », New England Journal of Medicine, 317: 141–145.

[4] Il est étonnant de voir Raoult et son équipe de communication construire une stratégie de communication centrée sur la personne de Raoult, tout en citant à de maintes reprises le philosophe Thomas Kuhn (comme ici), ce dernier ayant insisté sur l’aspect collectif de la science.

[5] « Progress in medicine relies on progressive consensus within the medical and research communities. The ethics of medical practice grants no ethical or normative meaning to a treatment preference, however powerful, that is based on a hunch or on anything less than evidence publicly presented and convincing to the clinical community. Persons are licensed as physicians after they demonstrate the acquisition of this professionally validated knowledge, not after they reveal a superior capacity for guessing. »

[6] Le serment d’Hippocrate n’a pas valeur juridique en France.