溶けないもの同士が反応する!?

—溶媒としての水が化学反応の新たな可能性を切り拓く—

発表者 小林 修（化学専攻 教授）

発表のポイント

発表概要

図1. 水に溶けないキラル銅触媒を用いる水中での不斉ケイ素共役付加反応 拡大画像 図2. 水—有機溶媒(テトラヒドロフラン)混合溶媒中での反応における水の量の増加効果

水を１当量添加したテトラヒドロフラン中での反応から水とテトラヒドロフランを1：1で混和させた反応までは均一相中で反応が進行している。さらに水の量を増やすと鏡像異性体過剰率の上昇が観察され、完全に溶けていない(有機溶媒を使わない)状態での反応で最も高い値が得られた。 拡大画像 図3. 反応後の遠心分離操作後

遠心分離操作により水、生成物、触媒に分離できる。触媒は再使用できる。 拡大画像

東京大学大学院理学系研究科の小林 修教授らの研究グループは、触媒や原料を溶解させるよりも溶媒量の水を用いて敢えて“溶けない”状態を作り出すことにより高い触媒活性と高い選択性が得られることを見いだした。

同研究グループは、単純な銅塩から成る水に溶けないキラル銅触媒を開発し、本触媒と脂溶性の基質を水中で攪拌することで高い選択性を得る触媒的不斉合成を成功させた。

化学反応の原理上、反応速度は反応基質同士の衝突頻度に比例するため、有機溶媒や界面活性剤を用いて反応基質同士の混和性を高めることが反応を進行させる前提であった。しかしながら本反応では、触媒/基質を溶解させる有機溶媒中において、活性と選択性双方の著しい低下が見られた。また、溶媒を用いない条件でも反応は進行せず、水に“溶けない”状態が最も効果的であった。

水に溶けない性質から本触媒系は取り扱いの簡便性、耐久性に優れており、金属が漏れ出ることなく反応後の触媒の(リサイクルも可能であり、環境調和型の効率的な不斉合成を実現している。有機溶媒中で報告されている既存の手法をも上回る触媒作用を実現しており、溶媒として水を積極的に活用する有機合成の展開が期待される。

本研究成果は、米国化学会誌「Journal of the American Chemical Society」のオンライン速報版で12月8日に公開される（米国東部時間12月8日正午。日本時間12月9日午前2時）

なお、本研究は、科学技術振興機構（JST）の戦略的創造研究推進事業 先導的物質変換領域（ACT-C）及び日本学術振興会（JSPS）研究研究費助成事業 特別推進研究の一環として行われた。

発表内容

<研究の背景>

（有機合成は、医薬品・化成品・農薬などの有機化合物（ファインケミカルズ）に求められる複雑な構造を供給する「ものづくり」に欠かせない手段である。有機合成反応においては一般に、反応基質に対して過剰の有機溶媒を使用し、反応物の可溶化を図る。反応基質を可溶化して均一な化学変換を行うことは、高い生産効率や副反応の抑制につながるからである。

一方で、水を溶媒として用いる有機合成が、有害な有機溶媒を用いない環境調和型の理想的な合成手法として、近年活発な研究開発の対象となっている。本研究グループでは以前より溶媒として水に着目し、水の中で安定的に機能するルイス酸触媒（注3）を数多く見いだし、研究展開してきた。近年では水を溶媒として用いることで、有機溶媒中を上回る反応速度や有機溶媒中では得られない独特な選択性を生み出す反応系も見つかってきている。これらの反応系では、反応基質の非溶解性という課題に対し、主に界面活性剤の機能を利用し、疎水的な反応場を水中に構築して反応基質の可溶化を図ることで克服してきた。またこの手法により、精密反応制御を必要とする触媒的不斉合成も水中で行うことができるようになった。

このように、一般に有機合成においては、反応基質の可溶化は生産効率を高めるための前提であった。しかしながら、生体内で水を溶媒として化学変換を担っている酵素が対象としている反応基質は、必ずしも可溶化された状態であるとは限らない。こうした酵素の触媒作用は、反応基質の可溶化を前提とする有機合成化学者に対するアンチテーゼを提示しているともいえる。また、水に不溶な金属塩表面の剛直さやオリゴマー構造は精密な反応場制御に適していると考えられることから、不溶な金属表面上で脂溶性反応基質を反応させる研究開発に着手した。

<研究の内容>

まず有機溶媒からの再結晶法により、単純な銅塩から成る水に不溶なキラル銅触媒の調製を試み、アセチルアセトナト銅(II)塩Cu(acac) 2 とキラルビピリジン配位子(L1)から青紫色針状結晶を得た。次にこの針状結晶を用いて、水中でホウ素含有試薬2のケイ素—ホウ素間結合の活性化を試みた（図1参照）ところ、カルコン1を用いた不斉ケイ素共役付加反応（注4）において92%化学収率と93%の鏡像異性体過剰率（注5）（93% ee）が得られた。その際に漏れ出た銅は検出限界以下であったことから、不溶性触媒表面上で反応が進行していることが確認された。

溶媒として水ではなく有機溶媒を用いると反応は全く進行せず、アルコール中では反応が若干進行したものの立体選択性は発現しなかった。また溶媒を用いない条件でも反応の進行は見られなかった。続いて、水-テトラヒドロフラン混合溶媒系を用いて水の量がどのように反応に影響するかを調べた（図2参照）ところ、溶けている反応では立体選択性がほとんど発現していないのに対し、触媒や基質の不溶性が高まるにつれて鏡像異性体過剰率の増加傾向が確認された。

すなわち、有機溶媒を一切用いない金属漏出なしの反応条件で最も高い鏡像異性体過剰率が得られることがわかった。可溶化した銅錯体と固体状態でとの触媒幾何構造のわずかな違いに加え、触媒が多核錯体（注6）機能している可能性も実験的に示唆されている。また、本反応において水が必須である理由として、剛直な遷移状態の形成を促すことに加え、プロトン化（注7）段階の反応加速を担っていることが考えられる。

この触媒系はすでに報告されている触媒と比べて基質の適用範囲が広く、これまで報告例のなかったニトロスチレンへの基質適用は有用な合成中間体合成法として特筆すべきである。また本反応はグラムスケールでも問題なく進行することから、反応のスケールアップも可能である。さらに、反応後は遠心分離操作のみで生成物の単離と触媒の回収を達成することができ(図３参照)、触媒の再使用も可能であることが確認された。

すなわち、本反応および触媒系の開発により、ファインケミカルズ製造に新しい方法論が提供されたと言える。新方法論は、水を溶媒として用いるため、有機溶媒の使用は最小限にとどめることができる。持続可能な社会に向けた、環境負荷を可能な限り抑制する有機合成の取り組みでもある。

<今後の展開>

今回は、「溶けないもの同士が効率的に反応する」という、これまでの溶液反応の基礎において常識を塗り替える発見をしたが、なぜそのような現象が起こるかについては不明であり、今後、詳細な反応機構の解明が必要である。生体内にも同じく水を溶媒とする脂溶性基質の物質変換を担う代謝機構は存在しているが、分子レベルでの解明は達成されていないものも多い。本発見の根底は、酵素反応にも通じると考えられる。そのような意味では、フラスコの中で行う有機合成が生体内の酵素反応に一歩近づいたともいえる。

また、近年水中で展開されてきた有機化学に新たな領域を切り拓くと同時に、不溶性触媒と溶媒としての水を活用することで、均一系触媒や有機溶媒中では達成できない精密な触媒的不斉合成発展が期待される。

発表雑誌

雑誌名 Journal of the American Chemical Society

（オンライン版：12月8日（米国東部時間）） 論文タイトル An Insoluble Copper(II) Acetylacetonate–Chiral Bipyridine Complex that Catalyzes Asymmetric Silyl Conjugate Addition in Water 著者 Taku Kitanosono, Lei Zhu, Chang Liu, Pengyu Xu and Shū Kobayashi ※ DOI番号 ※ 要約URL ※

用語解説