Reprogramación celular en ratones de laboratorio

Los científicos han dado marcha atrás al reloj biológico de roedores con progeria y han conseguido que vivan un 30% más

Genes para retrasar el envejecimiento

Descifrando el epigenoma

ROCÍO R. GARCÍA-ABADILLO

Madrid

De la leyenda del Santo Grial que confiere inmortalidad a quien bebe de él, al más moderno caso de Benjamin Button, que nació como un anciano y fue rejuveneciendo. Son incontables los mitos en torno a la búsqueda de la eterna juventud, y numerosas las cremas y remedios para suavizar y disimular los efectos del envejecimiento en una sociedad que cada vez vive más años y quiere sentirse bien. Hasta ahora se pensaba que la lucha contra el reloj biológico estaba perdida: no podemos frenar el paso del tiempo y el consiguiente envejecimiento.

Pero algunos científicos llevan años subrayando que no estamos programados para envejecer y morir, sino para la supervivencia. Idea que se ve reforzada ahora que han conseguido, mediante reprogramación celular, revertir el envejecimiento y prolongar la vida en un animal vivo, concretamente, en ratones. El trabajo, que publica la revista Cell, ha sido realizado por el equipo de Juan Carlos Izpisúa, investigador del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk.

"El envejecimiento es un gran problema social y el principal factor de riesgo para todas las enfermedades que sufrimos. Mejorando la forma de envejecer, reduciremos el riesgo de padecer muchas enfermedades. Nuestro objetivo no es sólo lograr que vivamos más años, sino que vivamos más años sanos, que los años sean saludables y que no tengamos que sufrir los síntomas y enfermedades del envejecimiento", señala a EL MUNDO Izpisúa.

Una pista sobre cómo detener el envejecimiento la proporciona la reprogramación celular. El proceso, descubierto en 2006 por el japonés Shinya Yamanaka, consiste en introducir una combinación de cuatro genes (conocida como OSKM) que permite que una célula adulta se convierta en una célula madre pluripotente (similar a la embrionaria), es decir, con capacidad de dividirse indefinidamente y convertirse en cualquier tipo de célula de nuestro organismo. Para conseguir ese proceso los factores de Yamanaka deben expresarse de dos a tres semanas.

En el desarrollo embrionario es fundamental una rápida división celular, pero en organismos adultos ese crecimiento es una de las características del desarrollo de tumores. Además, tener un gran número de células que vuelvan a un estado embrionario en un organismo adulto podría producir un fallo orgánico que condujera a la muerte. Con esas premisas, el equipo de Izpisúa se preguntó qué pasaría si indujeran los factores de Yamanaka durante un periodo de tiempo más corto que el utilizado para convertir una célula adulta en pluripotente, y para ello se centraron en la progeria, una enfermedad rara que envejece prematuramente el organismo, provocando daños en el ADN, disfunción orgánica y una vida muy corta. Por otro lado, en los organismos con progeria están desreguladas de forma prematura las marcas epigenéticas, esto es, las marcas químicas que alteran el funcionamiento del gen sobre el que se sitúan.

Así, los investigadores primero aplicaron la reprogramación parcial -indujeron los factores de Yamanaka sólo de dos a cuatro días- en células de la piel de ratones con progeria. Esas células rejuvenecieron, pero no tanto como para alcanzar la pluripotencia y perder su identidad como células de la piel. El siguiente paso fue usar el mismo método en ratones vivos con progeria, con grandes resultados: los roedores reprogramados parecían más jóvenes que los no tratados. Su función cardiovascular y la de otros órganos mejoró, y además vivieron un 30% más de tiempo que los no tratados y sin desarrollar cáncer.

"No hemos corregido la mutación que causa el envejecimiento prematuro en estos ratones. Alteramos el envejecimiento cambiando el epigenoma, lo que sugiere que el envejecimiento es un proceso plástico, que se puede manipular", comenta Izpisúa Belmonte, que explica que aún no conocen los cambios de una manera específica. "Sabemos que ciertas marcas epigenéticas aumentan con la edad, otras disminuyen y otras cambian de lugar en el genoma o se modifican. Aunque conocemos muchos de estos cambios, en estos momentos desconocemos cuáles son causa o consecuencia del envejecimiento. Lo que sí sabemos es que la reprogramación celular es un proceso que actúa a través de cambios epigenéticos y que rejuvenece las células. Sabemos que los animales y células en nuestro estudio rejuvenecen por cambios epigenéticos, pero desconocemos exactamente cuáles son las marcas y los cambios que son responsables de este proceso".

Los cambios epigenéticos a lo largo de la vida son consecuencia de nuestra interacción con el medio ambiente: lo que comemos, bebemos, el ejercicio... ¿Podrían mediante esta técnica reducirse las marcas epigenéticas negativas que producen la exposición al sol o el consumo de alcohol y tabaco? Izpisúa es claro: "Por su naturaleza química, estas marcas son reversibles y modificables. Por lo tanto, sí, los cambios epigenéticos causados por el sol, el alcohol o el tabaco se podrían también revertir. De todos modos, aunque en principio sí se podrían revertir, no podríamos revertir las mutaciones en el ADN. Por lo tanto, lo mejor es limitar el consumo de estas sustancias".

Finalmente, los investigadores se centraron en ratones normales envejecidos. En este caso, la reprogramación celular permitió una mejora sistémica en la capacidad de regeneración del páncreas y del tejido muscular, lo que permite una cicatrización más rápida de las lesiones y una clara mejoría en la calidad de vida. A la pregunta de si no se observa en estos ratones también una extensión del tiempo de vida, Izpisúa explica a EL MUNDO que están realizando ese experimento en este momento.

"La vida de un ratón normal es de entre 2,5-3 años. Por este motivo, el experimento esta todavía en marcha, pero no está concluido. En principio, el hecho de que la reprogramación celular rejuvenezca en cultivo células de ratones normales e incluso células humanas nos indica que sí va a ser posible. De todos modos, por la complejidad del proceso de envejecimiento y la cantidad de variables (tiempo de reprogramación, frecuencia de reprogramación, edad de comienzo...), creemos que va a ser un experimento complejo, pero que funcionará".

Para la aplicación en humanos falta todavía mucho tiempo, según comenta el investigador español. "Mi opinión es que nuestro trabajo indica y demuestra que esto será posible algún día, que el envejecimiento no es rígido y unidireccional, es plástico y puede frenarse o revertirse". Otra duda es cuánto podría rejuvenecer una persona, si podría revertirse completamente el envejecimiento y si sería una especie de vida eterna. "Cuanto más conozcamos sobre las marcas epigenéticas que provocan el envejecimiento, mejores métodos podemos establecer para revertir estos cambios y mayor será la magnitud del rejuvenecimiento. También recordar que podríamos utilizar este proceso de manera cíclica: rejuvenecer, envejecer y rejuvenecer nuevamente. No sé si eternamente, pero sí durante algunos años", remata Izpisúa.

A efectos prácticos, y pensando en cuestiones más mundanas, usted se estará preguntando cómo sería ese rejuvenecimiento celular en una persona. ¿Desaparecerían de repente las canas, las arrugas y las patas de gallo? "Todos los efectos físicos del envejecimiento como las arrugas, las patas de gallo y las canas tienen una base molecular y celular. Estos efectos de la edad son la consecuencia de cambios en nuestra células, cambios que también son epigenéticos o tienen un componente epigenético. Por estos motivos, sí, estos cambios también podrían desaparecer y volver a un estadio joven. Como ejemplo, en los ratones con progeria la epidermis en la piel se mantiene más gruesa gracias a la reprogramación, indicando que la aparición de las arrugas, que entre otros motivos está causada por cambios en la epidermis y la dermis, podrían frenarse o revertirse", argumenta Izpisúa.

Carlos López Otín, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y uno de los mayores expertos en envejecimiento de nuestro país, es uno de esos científicos que sostiene hace tiempo que "estamos programados para sobrevivir". Para López-Otín, "los interesantes resultados que describe el grupo de Izpisúa ilustran sobre la posibilidad de interferir con el proceso de envejecimiento a través del refuerzo de la plasticidad celular. También confirman el interés de continuar explorando las posibilidades de promover la plasticidad celular como una prometedora estrategia encaminada a contrarrestar las alteraciones epigenéticas asociadas con la edad y a aliviar, e incluso revertir, los efectos del envejecimiento".

El catedrático, en cuyo laboratorio de la Universidad de Oviedo han sido creados los ratones con envejecimiento acelerado usados en la investigación de Izpisúa, señala que los recientes resultados de su laboratorio ovetense demostraron que es posible revertir farmacológicamente la pérdida de plasticidad celular asociada con la edad en ausencia de sistemas artificiales potencialmente peligrosos, como puede ser la producción poco controlada de los factores de Yamanaka.

"Los resultados obtenidos con estas aproximaciones farmacológicas se han visto reflejados en una prolongación sustancial de la vida de los animales con envejecimiento acelerado sin generar tumores. Otros investigadores españoles, como Manuel Serrano y María Abad, también están explorando estas aproximaciones dirigidas a potenciar la plasticidad celular". Para López-Otín, todos estos trabajos demuestran la necesidad de investigar las bases moleculares de un proceso tan complejo como el envejecimiento que es inexorable biológicamente, pero sobre el que en cierta medida estamos aprendiendo a intervenir científicamente.

Esa misma línea está desarrollando ahora el equipo de Izpisúa, el uso de compuestos químicos para inducir rejuvenecimiento celular. "Comparado con los factores de rejuvenecimiento, estos nuevos métodos serán más fáciles de aplicar en la clínica y, por lo tanto, de utilizarse en humanos. Además, nos estamos centrando en órganos y tejidos específicos como la piel, el músculo y el sistema cardiovascular. Este tipo de compuestos podría estar en ensayos clínicos en los próximos 10 años".

El equipo que ha realizado este estudio está formado por investigadores del Instituto Salk, la Universidad Católica de San Antonio de Murcia, la Clínica Cemtro de Madrid, la Fundación Pedro Guillén, el Hospital Clínic de Barcelona y la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.